梁军教授：晚期肝癌免疫治疗进展与思考

肝癌的化疗敏感性较低，以抗血管生成为主的靶向治疗是进展期肝癌的主要系统治疗手段，但能达到的有效率和生存延长作用十分有限。近年来，免疫检查点抑制剂在肝癌临床治疗中展现出较好疗效，正在改变肝癌治疗格局。在近日举行的第四届恶性肿瘤规范化治疗高峰论坛上，北京大学国际医院梁军教授分享了晚期肝癌免疫治疗的进展。

Session 1

肝癌系统治疗回顾及现状

原发性肝癌是临床高发恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌（HCC）。中国是肝癌大国。根据WHO估算，2018年全球肝癌新发病例约为84.1万例，我国肝癌发病人数占全球病例的46.7%，死亡人数占全球病例的47.2%。与其他癌种相比，在过去多年中肝癌的5年生存率改善并不显著。

系统化疗是晚期肝癌的一个重要治疗手段，但截止2005年，10项大型随机对照研究对肝癌系统化疗进行了评价，其结果显示均无生存获益。中国学者长期聚焦肝癌系统治疗研究，并取得了一定的成果。由秦叔逵教授和孙燕院士牵头开展的EACH研究对比了FOLFOX4方案与多柔比星治疗晚期肝癌的疗效，该研究取得了阳性结果，但中位总生存（OS）仅提高了1.6个月（6.5个月 vs 4.9个月），无法满足肝癌患者的治疗需求。

2007年多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼作为首个改善HCC患者OS的全身治疗药物获批，肝癌靶向治疗的新纪元也由此开启。随着对肝癌分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向治疗在晚期肝癌的治疗方面表现出明显优势并占据重要地位。瑞戈非尼和仑伐替尼相继在中国的获批，不仅丰富了我国晚期肝癌一线治疗的选择，而且提供了可延续的后线治疗手段。但是现有肝癌靶向药物也存在获益有限的问题，中位OS仅延长2-3个月，急需开发新的治疗方案。

Session 2

免疫治疗为系统治疗带来曙光

自2017年以来，免疫治疗成为晚期肝癌的又一重大突破。基于CheckMate-040研究，纳武利尤单抗获批二线治疗HCC适应证，拉开了肝癌免疫治疗的时代序幕。随后基于KEYNOTE-224研究，帕博利珠单抗获批二线治疗HCC适应证。但是，免疫单药疗效欠佳，而与抗血管生成靶向药物的联合使用则进一步提高了晚期肝癌的疗效。

在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）方案一线对比索拉非尼，除了总人群获得阳性结果外，在基线情况更差的中国亚组，T+A组主要终点OS和无进展生存期（PFS）同样显著获益，且安全性数据与全球队列一致，也由此以1A 类证据一举迈进《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》一线治疗I级专家推荐中，并被《美国国家综合癌症网络（NCCN）肝胆肿瘤指南》以1类证据推荐为一线治疗首选。

当前，肝癌新药和创新疗法如雨后春笋般纷纷问世，细胞免疫治疗、溶瘤病毒、溶瘤细菌、免疫增效药物、靶向分子整合药物、c-MET\mTOR\CTLA-4抑制剂等新型疗法用于晚期肝癌的全球注册临床试验正如火如荼地开展。

Session 3

免疫联合治疗研究新进展

1.靶免联合协同增效

如何在肝癌领域将免疫治疗的作用最大化，免疫联合治疗开启肝癌研究探索的新篇章。随着中国科研实力的发展，由中国学者主导开展的和由民族药企自主研发的创新免疫药物在肝癌领域也取得了不错的成果。

ORIENT-32研究在中国人群中探索了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性HCC的疗效，该联合方案带来了OS（mOS为未达到对10.4个月，HR 0.569，P＜0.0001）和PFS（mPFS为4.6个月对2.8个月，HR 0.565，P＜0.0001）的获益。

此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的II期试验——RESCUE研究在2021 ASCO年会上公布的数据显示，由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）在一线和二线治疗队列中分别为46%和25%。一线中位OS达20.1个月，二线中位OS达21.8个月，该研究为肝癌一线治疗带来了突破性的疗效数据，2020新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》将其作为肝癌一线治疗推荐，丰富了晚期肝癌一、二线治疗选择。

此外，KEYNOTE-524研究探索了帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的疗效，2020年ASCO年会上公布了其扩大样本量后的更新数据，采用mRECIST标准评价，ORR高达46%，疾病控制率（DCR）达到88%，中位OS由2019 ESMO上公布的20.4个月延长至22个月，PFS为9.3个月，让我们看到了该联合方案治疗晚期HCC的希望和潜力。

在2021年ASCO年会上，一项探索当前两个标准二线治疗药物——瑞戈非尼+帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的1b期研究更新了分析数据，其结果显示，这一靶免组合方案在晚期HCC一线具有良好的抗肿瘤活性，ORR达31%，DCR为89%，且未观察到新的安全信号。同时，瑞戈非尼80 mg展现出了与120 mg组相似的疗效以及更好的耐受性。

2.双免联合共拓前路

CTLA-4和PD-1/PD-L1在抗肿瘤免疫反应的不同阶段发挥作用。因此，PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1，在理论上，两种药物可以相互配合协调，联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力，促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。

在晚期肝癌的二线治疗中，PD-L单抗纳武利尤单抗联合CTLA-4抗体伊匹木单抗已被证实了双免联合方案的安全性和有效性。PD-L1单抗度伐利尤单抗联合CTLA-4抗体Tremelimumab（D+T）治疗晚期肝癌的相关研究也获得了积极的研究结果。I/II期研究结果显示，在所有治疗组患者中均观察到临床获益，其中T300+D组优势最明显，获得了长达18.73个月的中位OS和24%的ORR。据悉，度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期HIMALAYA研究也达到了主要终点，OS得到了显著统计学意义和临床意义的改善。

小结

免疫治疗的出现为晚期HCC系统治疗打开了新的天地，IMbrave150研究证实了T+A方案在晚期HCC一线治疗中的的疗效和安全性。多种免疫联合治疗方案在I/II期临床研究中表现出潜在的临床获益。免疫治疗生物标志物的探索正处于发轫之始，PD-L1表达、ctDNA清除等生物标志物的作用有待大样本数据进一步验证。免疫治疗后的后线治疗方案的探索将会成为目前亟待解决的问题。