砥砺深耕，陆元志教授梳理Biomarker指导下的乳腺癌治疗策略与进展

2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛（CCTB）于12月10-12日隆重召开。大会秉承“创新、转化、合作、共享”理念，守正创新，紧密围绕肿瘤标志物领域一年来各方面最新进展与突破，促进多学科整合、全方位合作。在“奉天”MDT乳腺论坛上，暨南大学附属第一医院陆元志教授梳理了Biomarker指导下的乳腺癌治疗策略与进展。

乳腺癌诊疗中常用的Biomarkers

乳腺癌是高度异质性的肿瘤，具有形态与分子亚型多样化的特点。目前临床上，乳腺癌主要标志物为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）、雄激素受体（AR）、P53。此外，国内外多个指南中提及的标志物及检测方法主要包括：

• ER+乳腺癌：Oncotype、Mammaprint、PAM50；

• HER2+乳腺癌：HER2/TOP2A，荧光原位杂交法（FISH）检测，二代测序（NSG）检测；

• 三阴性乳腺癌（TNBC）：TP53、细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）、MYC、细胞角蛋白5/6（CK5/6）、人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）等标志物；NSG for BRCA1/2、同源重组修复缺陷（HRD）、NGS大Panel/全外显子测序(WES)等检测方法。

以上Biomarkers提供了很好的精准诊疗信息，以明确乳腺癌的分子分型，并基于分子分型指导乳腺癌临床治疗，如管腔（Luminal）型乳腺癌常用内分泌治疗，HER2+乳腺癌常用靶向治疗，TNBC常用化疗等。

组学Biomarkers在乳腺癌诊疗中的应用

肿瘤精准检测是指利用基因组学、表观遗传组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学等组学检测技术，获取肿瘤相关的生物学信息，进一步分析组学检测结果对肿瘤筛查与诊疗的临床应用价值。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》指出，在临床实践中推荐对以下3类患者行多基因突变检测：1.有肿瘤相关个人史或家族史，提示基因相关的肿瘤易感性；2.能够充分解释精准检测结果；3.检测结果有助于临床筛查、诊疗的应用，当前针对乳腺癌的多基因突变检测主要应用于晚期多线治疗方案失败的患者中(推荐结合临床试验进行)，辅助临床医师发现这部分乳腺癌患者的相关基因突变信息，并对肿瘤患者进行精准分型与治疗靶点的精确定位，进而选择可能有效的治疗策略与治疗药物。需要注意的是，在进行基因检测前，应进行相关的专业咨询，对样本进行质控，选择合适的产品；在检测中进行生信分析与指控；在检测后，完善报告的临床解读，并制定患者的治疗方案。

对于临床上最重要的就是NSG报告临床解读，其意义在于NGS报告解读指导用药是分子水平的循证医学，以及篮子实验和伞子实验结果是重要理论依据之一，肿瘤NGS数据反映了肿瘤临床与病理特征。其核心在于，（1）识别真正的驱动基因，区分驱动基因的主次作用，明确驱动基因相关信号转导通路及其药物作用靶点；（2）寻找肿瘤细胞复杂基因组变异背后的可能薄弱环节（Vulnerability），以实现新的治疗策略。在识别驱动基因时，首先要明确几个基本问题：（1）某基因变异位点/形式是否是驱动变异？（2）如是驱动变异，背后机制是什么（涉及哪条信号通路）？（3）针对驱动变异的最佳干预方案是什么？（4）是否存在影响该驱动变异功能的重要伴随变异？其如何发挥作用？此外，NSG报告临床解读的目的是，（1）靶向用药指导（靶向药物选择与搭配、耐药预判）；（2）免疫治疗药物选择指导（适应症、超进展、获益人群等）；（3）化疗疗效及耐药预测（突变谱对指南推荐化疗方案的可能影响，非SNP预测）；（4）复发克隆预判（初步预测耐药与复发）；（5）遗传风险评估（指导患者及其家属风险评估）。总之，进行组学检测报告信息的分析时，应重视报告的小结信息。

临床上，会遇到早期乳腺癌病变存在基因组变异的情况，是否需要干预常困扰临床医生。例如高级别导管内癌中伴有HER2过表达（3+），提示可能存在HER2扩增，但存在很大异质性。HER2扩增的乳腺早期恶性病变提示“生物学高危”，但临床可能是“低危”状态。高级别导管内癌或早期乳腺癌病变进行NGS检测将可能为识别病变的驱动变异及预后危险因素提供线索，但需要更多临床数据。此外，对于难治性乳腺癌存在复杂基因组变异，有效识别与解析这些复杂变异将为克服耐药提供新靶点或治疗策略，亦可为临床及转化医学研究提供科学问题。

未来展望

包括多基因突变检测在内的精准检测在乳腺癌诊断与治疗中有广阔的应用前景，也将随着各类组学检测技术的发展和相关证据的累积，在临床实践中发挥更加重要的作用。