愈见未莱 | 赫帕双靶新辅助治疗HER-2+可手术乳腺癌患者，疗效和安全性兼可得

乳腺癌是目前世界发病率第一的恶性肿瘤，严重危害女性的健康。人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性乳腺癌是一类侵袭性较强、预后较差的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的20-25%。在抗HER-2药物出现之前，HER-2+乳腺癌患者的预后极差。随着抗HER-2靶向治疗的出现，从单靶到双靶的演变，使得HER-2+乳腺癌患者的治疗疗效得到稳步的提高。本文为大家带来一例来自真实世界的HER-2+乳腺癌病例分享，以飨读者。

患者基本情况

患者，女，63岁

主诉：体检发现右乳结节一周余。

体格检查

双乳外观对称，乳房皮肤未见酒窝征及橘皮样变。右侧乳房外上触及一肿物，约为2*1.5cm大小，边界不清，表面光滑，质硬，活动欠佳，无压痛。左侧乳房未触及明显肿块。双侧腋窝未触及明显肿大淋巴结。

辅助检查

2021年06月07日，乳腺B超检查提示：右乳10点钟处可见低回声区数枚，最大13*10*10mm，回声均匀，边界清楚，形态欠规则，边缘成角，短轴面纵横比为1,后方回声一般，内未见钙化，血流不丰富，弹性成像评分4分；右乳头旁见3*2mm强回声，后伴声影。左乳见5*3mm低回声区数枚，边缘整齐，形态规则，后方回声一般；右侧腋窝见11*8mm淋巴结，呈椭圆形，皮质部厚，血流不丰富；左侧腋窝未见肿大淋巴结回声（图1）。

图1. 基线乳腺B超检查图像

2021年06月08日，乳腺磁共振成像（MRI）检查提示：右乳外上象限见段样非肿块强化，未达乳头，T2WI-Tirm呈不均匀高信号，DWI呈高信号，ADC较低值约1.415*10-3mm2/s，增强扫描内部簇环状强化，时间信号强度曲线呈平台型；双乳另见大小约0.3cm强化结节，边界清；右侧腋窝淋巴结增大，大小约1.0cm，左侧腋窝未见明显肿大淋巴结；双侧胸大肌未见明显异常，双侧皮肤、皮下、乳头及乳晕未见明显异常信号（图2）。

图2. 基线乳腺MRI检查图像

2021年06月10日，穿刺活检病理提示：右乳浸润性导管癌，组织学分级III级，右侧腋窝淋巴结转移性浸润性癌（图3）；免疫组化：ER(-)，PR(-)，Her-2(3+)，P53(+)，GATA-3(+)，Ki-67(20%)，CK5/6(一)，CK18(+)。

图3. 基线右乳肿物穿刺活检标本镜下所见

临床诊断

诊断为右乳HER-2+（HR阴性）浸润性癌，cT2N1M0（ⅡB期）。

治疗经过

经知情同意后，患者入组苏州大学附属第一医院刘建夏教授和过兆基教授主PI的吡咯替尼新辅助研究“马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的单臂、前瞻性、多中心的临床研究”。

新辅助治疗经过：

1. 2021年06月24日，行TCbHPy方案新辅助治疗：多西他赛 (75mg/m2) +卡铂（AUC=5）+曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，之后6mg/kg）+吡咯替尼（400mg）。

2. 2021年08月26日，2个周期TCbHPy新辅助治疗后，乳腺MRI复查提示：与基线（图2）相比，右乳外上象限见簇状分布强化结节，较大约0.5cm，范围较基线明显缩小；双乳见一大小约0.3cm强化结节，边界清；双侧腋窝未见明显肿大淋巴结；双侧胸大肌未见明显异常；双侧皮肤、皮下、乳头及乳晕未见明显异常信号（图4）。

图4. 2个周期TCbHPy新辅助治疗后乳腺MRI复查图像

3. 不良反应情况：2021年07月23，患者接受两个周期TCbHPy新辅助治疗，治疗期间出现严重腹泻。患者自述腹泻可达到一日十余次，并伴明显的恶心呕吐。予以患者药物止泻、止吐、补液等对症处理后，腹泻呕吐症状无明显改善。因此，患者治疗依从性明显下降。

4. 治疗方案调整：第3-6周期（2021年8月28日-11月4日）新辅助化疗调整为THP方案（多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。

5. 2021年11月21日，4个周期THP新辅助治疗后乳腺MRI复查提示：与2个周期TCbHPy新辅助治疗（图4）相比，右乳外上象限见簇状分布强化结节，较大约0.5cm，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，未见明显弥散受限，TIC曲线呈流出型；双乳见一大小约0.3cm强化结节，边界清，TIC曲线呈流入型；两侧腋窝未见明显肿大淋巴结；双侧胸大肌未见明显异常；双侧皮肤、皮下、乳头及乳晕未见明显异常信号（图5）。

图5. 4个周期THP新辅助治疗后乳腺MRI复查图像

手术治疗经过

1.  2021年11月23日，行右乳癌改良根治术。

2.  术后病理：右乳浸润性导管癌，组织学分级Ⅱ级（图6）；乳头皮肤未见癌累及，基底切缘未见癌累及，并见肌肉组织；腋窝淋巴结31枚未见癌转移；Miller-Payne分级4级；免疫组化：ER(-)，PR(-)，Her-2(3+)，Ki-67(指数约40%)，CK14(-)，P63(-)，calponin(-), E-cad(+)，P53(+)。

图6. 术后右乳肿物穿刺活检标本镜下所见

治疗经过回顾

专家点评

本病例为ⅡB期，右乳HER-2+（HR-）浸润性癌患者，术前接受两个周期TCbHPy新辅助治疗，治疗期间出现严重腹泻和明显恶心呕吐，且对症处理后无明显改善。后续患者及时调整新辅助治疗方案，改用THP治疗4个周期。2021年11月23日，行右乳癌改良根治术。术后病理显示Miller-Payne分级为4级（肿瘤细胞明显减少超过90%）。

吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2+晚期乳腺癌治疗中最常见≥3级的不良反应为腹泻，PHENIX研究显示在既往经曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2+晚期乳腺癌患者这，吡咯替尼联合卡培他滨治疗相关的≥3级腹泻发生率为30.8%¹。因此，在临床上需提高警惕，注意观察患者使用吡咯替尼联合卡培他滨联合治疗后的反应，及时处理。若患者无法耐应治疗相关的不良反应，应积极调整治疗方案。

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021》，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）和THP方案为HER2+乳腺患者新辅助治疗的1A级推荐方案。另外，NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、TRAIN-2等临床研究均证实，赫帕双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，HP）新辅助治疗可使HER2+乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率达到26%-55% ，为这类患带来疗效获益^2-5。基于指南推荐和临床研究证据，结合本病例患者的确诊结果（IIB期，HER-2+，HR-乳腺癌），故行THP新辅助治疗。

HER-2+可手术乳腺癌患者治疗应全程管理，研究发现经曲妥珠单抗治疗后仍有一部分患者未达到病理学完全缓解（non pCR），这类患者需要进一步的术后强化辅助治疗。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021》，对于新辅助抗HER-2治疗使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的non pCR患者，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和HP为I级推荐辅助治疗方案。另外，KATHERINE研究结果显示，在赫帕双靶新辅助治疗后non pCR的HER2+乳腺癌患者中，T-DM1相较曲妥珠单抗辅助治疗显著提高了11.3%的3年无浸润性疾病生存率（77.0% vs 88.3%，HR=0.50，95% CI：0.39-0.64），降低50%的乳腺癌侵袭性复发风险或死亡⁶。综上所述，T-DM1辅助治疗为赫帕双靶新辅助治疗后non pCR的HER2+乳腺癌患者术后带来更多治愈的机会。因此，在经济能力允许的情况下，建议赫帕双靶新辅助治疗后non pCR的HER2+乳腺癌患者选择T-DM1术后强化辅助治疗。

参考文献：

1.Yan M,et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Translational Breast Cancer Research.2020;1(0).

2.Gianni L,et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.

3.Shao Z, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.

4.Schneeweiss A,et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.

5.van Ramshorst MS,et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1630-1640.

6.von Minckwitz，et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.