操乐杰教授：突破重围，见曙光！免疫治疗助力SCLC的全程管理

小细胞肺癌（SCLC）约占全部肺癌的15%-20%，是一种具有侵袭性和破坏性的恶性肿瘤。约2/3的患者疾病初诊时处于广泛期，预后极差。二十多年来在没有突破性治疗策略的情况下，化疗是SCLC的一线标准治疗方案。虽大多数患者对一线化疗有反应，但最终会迅速发生进展。在免疫治疗时代，程序性死亡受体-1（PD-L1）抑制剂联合化疗首次将广泛期SCLC患者的中位总生存期（OS）延长至超过12个月。医脉通特别邀请到中国科学技术大学附属第一医院操乐杰教授，分享免疫治疗在SCLC中的治疗现状和研究进展等相关内容。

阿替利珠单抗联合化疗作为广泛期SCLC一线标准治疗具有划时代的意义

SCLC是肺癌中恶性程度最高的亚型，约占所有肺癌病例的15%，其侵袭性强且增殖迅速。SCLC分为局限期SCLC和广泛期SCLC，约2/3的患者疾病初诊时为广泛期SCLC（即出现了远端器官或淋巴结转移），预后极差。近40年来，依托泊苷联合顺铂/卡铂（EP）化疗方案是广泛期SCLC的一线标准治疗方案。虽然化疗有效率可达60%-80%，但大多数患者在1年后会发生复发或转移，中位OS仅为8.8-10.4个月。一旦发生疾病进展，患者再次化疗的效果极差。

操乐杰教授指出，既往SCLC的治疗手段十分局限，阿替利珠单抗联合化疗首次将广泛期SCLC患者的中位OS延长至超过12个月，具有划时代的意义，给广泛期SCLC患者带来曙光。IMpower133研究结果显示，中位随访13.9个月，阿替利珠单抗联合化疗（EP方案）显著延长广泛期SCLC患者的中位OS（12.3 vs 10.3个月，P=0.007）和中位无进展生存期（PFS，5.2 vs 4.3个月，P=0.02），降低30%的死亡风险（HR=0.70；95% CI：0.54-0.91）和23%的疾病进展风险（HR=0.77；95% CI：0.62-0.96）；在安全性方面，阿替利珠单抗联合化疗组的毒副反应可控。

在广泛期SCLC患者中，患者的肿瘤细胞大小（患者的肿瘤细胞越大，免疫治疗效果越差）、转移肿瘤的部位（如肝转移）和数量（转移肿瘤的部位超过3个以上和小于3个有显著疗效差别）等均与免疫治疗的疗效相关。IMpower133研究亚组分析显示，无肝转移的患者免疫联合化疗获益更显著。 

除了免疫治疗在广泛期SCLC治疗领域的成功，其在局限期SCLC治疗领域的探索（同步放化疗序贯免疫治疗和同步放化疗联合免疫治疗）也正在如火如荼地进行中。在临床实践中，我中心有1例局限期SCLC患者在接受6个周期同步放化疗治疗后序贯阿替利珠单抗维持治疗，该例患者维持治疗两年内预后非常好（无脑转移和其他部位转移且保持部分缓解）。

真实世界，阿替利珠单抗联合化疗治疗广泛期SCLC患者疗效更为惊艳且安全可控

操乐杰教授介绍，在真实世界中，阿替利珠单抗联合化疗治疗的疗效数据令人鼓舞，至少1/3的广泛期SCLC患者的OS超过1年以上，约20%的患者的OS超过2年。对于部分接受阿替利珠单抗联合化疗治疗后出现进展的广泛期SCLC患者，可采用以下策略来维持或者增加免疫治疗的疗效：①若患者伴有骨转移或者脑转移，放疗的加入可增加免疫治疗的疗效，且不良反应可防可控；②若患者轻度进展，抗血管生成药物（如小剂量的安罗替尼）的加入可改善患者的微循环，缩小肿块，维持免疫治疗的疗效；③若患者轻度进展，可更换化疗方案。因此，在真实世界中，治疗策略的优化（免疫联合放疗、免疫联合抗血管生成药物、免疫联合其他化疗方案）使广泛期SCLC患者的实际中位OS是长于IMpower 133研究中的1年。

安全性方面，在广泛期SCLC中，免疫治疗联合EP化疗方案治疗可以减轻部分化疗相关的不良反应（如疲乏）。在临床实践中，免疫治疗联合化疗的常见不良反应主要有三类，包括骨髓抑制毒性（如白细胞减少、血小板减少和贫血）、肺炎和肝肾毒性。骨髓抑制毒性主要由化疗导致，免疫治疗存在骨髓抑制毒性叠加作用，可通过降低化疗的剂量和补充维生素进行处理。另外，肺炎和肝肾毒性通常较轻微，可通过对症处理。整体而言，免疫治疗联合化疗的安全性相对是可控的。

生物标志物和多模式联合治疗探索助力SCLC免疫治疗提质增效

阿替利珠单抗联合化疗已经成为国内广泛期SCLC的一线标准治疗方案，生物标志物的探索和免疫联合治疗策略是未来的重点研究方向。

生物标志物的探索

免疫治疗并不是对所有的SCLC患者都有效，精准的肿瘤免疫分型和生化指标等生物标志物可帮助临床筛选出免疫用药获益人群，并指导用药。肿瘤免疫可分为免疫炎症型、免疫沙漠型和免疫豁免型三个分型。免疫炎症型与免疫治疗反应较好有关，而免疫豁免型和免疫沙漠型与免疫治疗反应无关。若SCLC患者为免疫豁免型或者免疫沙漠型，可通过先化疗/同步放化疗的形式将免疫豁免或免疫沙漠的肿瘤转化为炎症型肿瘤。另外，SCLC免疫治疗疗效相关的生化指标（如PD-L1、肿瘤突变负荷、外周血B细胞/淋巴细胞）正在如火如荼地探索中。操乐杰教授介绍，“我指导的研究生今年发表了一篇关于外周血淋巴细胞对SCLC免疫治疗疗效的预测作用的小样本研究，研究结果发现血小板与淋巴细胞/CD8+T淋巴细胞的比值可能对于免疫治疗有指导作用。未来期待SCLC免疫治疗相关的生物标志物的探索取得突破。”

免疫联合治疗策略探索

针对免疫治疗疗效未明（如老年和身体状况评分不佳）和应用效果有争议（脑转移/肝转移）的患者，能否通过同步放化疗后序贯使用免疫治疗的模式改善患者的获益需要进一步探索。另外，有关免疫治疗联合抗血管生成药物或者双免联合治疗等治疗策略（如联合用药的方案、顺序、剂量等）的探索将在未来改变临床指南的一些数据，从而更好地指导SCLC免疫治疗。此外，除了免疫检查点抑制剂，还有其他新型免疫疗法也正在探索中，如靶向DLL3的CAR-T细胞疗法（AMG119）和双特异性T细胞抗体（例如，靶向CD30和DLL3的AMG757），期待未来数据的公布。

最后，针对SCLC不同的分子亚型采取个体化的治疗策略也是未来探索的重点方向。作为前沿临床研究的领导者之一，期待罗氏未来开启SCLC的分型而治的探讨和突破。

总结

随着免疫治疗在广泛期SCLC领域的突破，阿替利珠单抗联合化疗已经成为国内广泛期SCLC患者的一线标准治疗方案。阿替利珠单抗联合化疗首次将广泛期SCLC患者的中位OS延长至超过12个月，且真实世界中这类患者的OS长于临床研究数据。在安全性方面，阿替利珠单抗联合化疗的安全性可控可管理。除了免疫治疗在广泛期SCLC治疗领域的成功，其在局限期SCLC治疗领域的探索（同步放化疗序贯免疫治疗和同步放化疗联合免疫治疗）也正在如火如荼地探索中。在SCLC领域，免疫治疗疗效相关的生物标志物和免疫联合治疗策略探索之路还在继续，期待未来能够有更多的惊喜。