康明强教授：不破不立，免疫治疗正式进军NSCLC围手术期

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）外科手术技术得到长足发展，但围手术期化疗的疗效已经到达瓶颈期，IB-IIIA期NSCLC患者五年生存率仍然有很大的提升空间。免疫治疗的到来打破了既往传统的治疗模式，改变了NSCLC围手术期的治疗格局。今年，阿替利珠单抗的新适应症获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于NSCLC辅助治疗。因此医脉通特别邀请福建医科大学附属协和医院康明强教授分享NSCLC围手术期免疫治疗相关进展及学术观点。

医脉通：免疫治疗的蓬勃发展、循证证据的不断丰富，推动着NSCLC治疗模式的变革，请您谈谈NSCLC围手术期的最新治疗格局？

康明强教授：手术是早中期和局部晚期NSCLC的主要治疗方法，然而术后仍会发生复发或转移，尤其是远处转移，是肺癌治疗的痛点。为了减少术后远处转移发生，新辅助化疗和辅助化疗的研究方兴未艾，在提升患者生存期（OS）上取得了一些成效，但仍有较大空间。

免疫治疗为肺癌迎来新的治疗格局，新辅助免疫治疗的效果令人鼓舞，相关研究也逐渐成为热点。免疫治疗的出色效果源于其本身的抗瘤机制特殊，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）避免了肿瘤细胞表面PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，使肿瘤细胞不再免疫逃避，恢复T细胞的抗肿瘤功能。

图1 PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制

多项早中期NSCLC新辅助免疫治疗的研究公布了初步结果，显示免疫检查点抑制剂单药或联合化疗，或双免疫联合疗法有较好的应用前景。在术后辅助免疫治疗方面，IMpower010研究^1-2显示阿替利珠单抗显著延长了中位无病生存期（DFS），具有较大的临床潜力。2021年发布的《局部晚期NSCLC围手术期免疫治疗国际专家共识》³也为NSCLC新辅助和辅助免疫治疗的应用提供了有益借鉴和参考价值。

医脉通：免疫治疗在NSCLC围手术期治疗中的重要作用日益凸显。那么，关于NSCLC的新辅助和辅助治疗，临床中有哪些具体的指导规范？

康明强教授：目前我们对免疫治疗的应用有了一些共识。在新辅助治疗方面，对于可切除性NSCLC，可以考虑免疫检查点抑制剂单药或化疗，推荐免疫联合化疗一起应用；对于不可切除性NSCLC，可以选择化疗，也期待免疫联合化疗能诱导更多患者转化为可切除性NSCLC。免疫检查点抑制剂单药可以作为个体化选择，然而已有研究表明，免疫联合治疗优于单药治疗，因此免疫联合化疗，双免疫联合或免疫联合靶向药物（如抗血管生成药物）等可能是未来的研究方向。新辅助免疫治疗多采用2-4周期用药，2周期后需评估免疫治疗的疗效和安全性。从目前的研究来看，新辅助免疫治疗耐受性良好，整体副作用发生率不高，3级的副反应发生率一般低于10%。

在辅助治疗方面，NCCN指南中，推荐术后维持一年的免疫治疗。微小残留病灶（MRD）以及动态监测CTCs有可能成为判断预后的指标。

当前肿瘤治疗领域百花齐放，除了化疗和靶向药物，免疫检查点抑制剂也加入其中，新辅助和辅助免疫治疗的地位跟作用在指南共识中的重要性日渐突出。未来治疗手段可能会出现多种治疗模式相结合的方式，期待有更多临床研究数据助力免疫治疗规范化和个体化的实现。

医脉通：请您谈谈，新辅助免疫治疗对NSCLC手术方案选择的影响？

康明强教授：手术的安全性是外科医生格外重视的一点，影响手术难度的因素包括原发肿瘤淋巴结的状态，如果淋巴结与血管密切，将大大增加手术难度。新辅助靶向治疗导致的血管粘连会影响手术方案。新辅助免疫治疗会加重粘连吗？从经验上来看，新辅助免疫治疗对手术影响较小。此外我个人认为手术时机也很重要，若手术太早，水肿严重容易出血，若手术太迟，可能会发生纤维化加重粘连。因此我们也在探索最佳的手术时机。当前大部分手术时机是在新辅助免疫治疗2-3周期后，即4-6周，这对手术影响尚在可控范围内。

另外新辅助治疗对肺癌治疗起到了很好的推动作用，但手术仍是最关键的步骤，因此我们不能因为新辅助治疗而忽视手术标准（肺叶切除和系统性的纵隔淋巴结清扫）。在围手术期管理的综合治疗中，手术质控要牢牢把握，才有可能实现局部晚期肺癌患者的长生存。

医脉通：术后辅助治疗是NSCLC外科根治性切除的重要组成部分。关于术后辅助免疫治疗，近年来有哪些重磅进展？

康明强教授：术后辅助研究普遍需要较长时间完成，因此术后辅助治疗的相关临床研究较少。因此我们非常欣慰看到IMpower010研究²带来的成果，它证实了术后辅助免疫治疗的巨大潜力。该研究不仅在2021年ASCO年会上发表，最新的数据也已发表在《柳叶刀》。IMpower010研究选择在II期-IIIA期NSCLC患者术后辅助化疗后，再分为阿替利珠单抗和支持治疗两组，结果显示辅助免疫治疗可以显著改善DFS（42.3个月vs 35.3个月）。同时，阿替利珠单抗在亚组分析中也获得了DFS优势，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的II ~IIIA期NSCLC，阿替利珠单抗组的复发风险降低了34%，这是非常可观的数据，也因此获得了FDA批准新适应症，奠定了阿替利珠单抗术后辅助的治疗地位。

图2 IMpower010研究结果（所有随机分组患者）

图3 IMpower010研究结果（PD-L1 TC≥1%患者）

医脉通：在您看来，阿替利珠单抗在NSCLC围手术期治疗中，还有哪些值得探索的方向？

康明强教授：阿替利珠单抗在辅助治疗中的数据令人惊喜，未来可以考虑新辅助治疗的探索。《局部晚期NSCLC围手术期免疫治疗国际专家共识》³中提到，在LCMC3研究⁴中，阿替利珠单抗单药新辅助治疗IB-IIIA期NSCLC患者有了初步的良好疗效，III期患者的1年DFS率也达到了与I期和II期患者十分接近的水平。而且，就安全性而言，手术时间没有明显延迟，治疗相关不良反应在可耐受范围内。

除单药治疗外，阿替利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）新辅助治疗IB-IIIA期NSCLC的疗效更为惊艳，主要病理学缓解（MPR）率和病理完全缓解（pCR）率分别达到57%和33%，提示阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗可能成为可切除NSCLC患者的潜在治疗选择⁵。此外，评估阿替利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗可切除NSCLC的IMpower030研究也正在进行中。期待该研究数据早日公布，也期待阿替利珠单抗后续开展的各项研究都能取得阳性结果，为NSCLC患者带来治愈的信心和希望。

参考文献：

1. Heather A. Wakelee, et al.IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clinic Oncol,2021,39(suppl 15):Abstract 8500.

2. Enriqueta Felip,Nasser Altorki, Caicun Zhou, Tibor Csőszi, Ihor Vynnychenko, Oleksandr Goloborodko, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. The Lancet,  September 20, 2021

3. Qiu B, et al. Expert consensus on perioperative immunotherapy for local advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2021 Sep;10(9):3713-3736.

4. Rusch V , et al. MA04.09 Neoadjuvant Atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from a multicenter study (LCMC3). J Thorac Oncol 2018;13:S369.

5. Shu CA, et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21:786-95.