刘来昱教授：免疫联合方案“突破重围”，助力驱动基因阴性晚期NSCLC患者生存获益再上新台阶

肺癌是严重危害我国国民健康的恶性肿瘤之一，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的系统性抗肿瘤治疗经历了化疗、靶向治疗及免疫治疗的变革，患者总体生存时间不断延长。近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，免疫检查点抑制剂，尤其是程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡受体-1（PD-L1）抑制剂已成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线及二线的标准治疗，在改变NSCLC整体治疗格局的同时也大幅提升了患者的长期生存。医脉通特别邀请到南方医科大学南方医院刘来昱教授，分享免疫治疗在晚期NSCLC中的治疗现状和研究进展等相关内容。

免疫治疗助力驱动基因阴性晚期NSCLC患者长生存

目前，NSCLC的治疗已经进入精准治疗时代，精准的分子诊断是精准治疗的前提。对于腺癌和部分鳞癌（不吸烟的、活检小标本确诊的鳞癌，或混有腺癌成分的鳞癌）患者建议接受多基因检测来确定是否存在驱动基因突变。若患者存在与靶向治疗相关的基因，如EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF V600E、NTRK、HER2、KRAS等，这类患者被称为驱动基因阳性NSCLC患者。对于驱动基因阳性NSCLC患者，首选已上市的靶向治疗药物，或者参加新药的临床研究。

刘来昱教授表示，若患者无驱动基因，这类患者称为驱动基因阴性NSCLC患者。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，若患者存在一些免疫治疗的禁忌症，需要考虑化疗或化疗联合抗血管生成药物治疗；若患者无免疫治疗的禁忌症，可以根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定(MSI)结果选择免疫治疗的方案。目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 2021》推荐PD-L1高表达（PD-L1≥50%）驱动基因阴性晚期NSCLC患者可选择免疫单药一线治疗（阿替利珠单抗或帕博利珠单抗）。另外，PD-L1低表达或者阴性的患者可考虑免疫治疗联合化疗。化疗作为晚期NSCLC的一种重要治疗手段，和免疫治疗的联合可增加免疫治疗的疗效。

PD-L1检测探寻免疫治疗可获益NSCLC人群

在晚期NSCLC的免疫治疗中，PD-L1低表达和阴性的患者单药治疗的效果有限。对于PD-L1高表达（PD-L1≥50%）的患者人群，免疫单药治疗显著提高5年生存率至达31.9%，相比传统化疗而言，这是极大的进步。另外，KEYNOTE-042、IMpower110和Empower-Lung 1和KEYNOTE-024四项研究均证实了PD-L1表达水平与免疫治疗疗效呈正相关性。因此，明确免疫治疗的优势人群具有重要临床意义。临床上，通过免疫组织化学（IHC）检测PD-L1的表达水平是现阶段判断NSCLC者是否适合使用免疫检查点抑制剂单药治疗以及预测疗效的最主要的评估手段，并且，IHC具有检测方便、性价比高的优势。《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）》推荐PD-L1检测可以作为伴随诊断指导晚期NSCLC患者一线接受免疫单药治疗。

刘来昱教授指出，在临床实践中， PD-L1检测用于临床指导免疫治疗仍然面临诸多挑战：如不同的检测抗体和IHC染色平台的使用、PD-L1染色阳性截断值的设定、待评估的细胞类型（肿瘤细胞或免疫细胞）、肿瘤的异质性（不同部位/不同时间活检的PD-L1表达不同）、组织样本保存的时间和医生对检测结果的判读水平等因素均会对PD-L1检测结果造成影响。

免疫治疗耐药机制仍需进一步探索

虽然免疫治疗提高了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的疗效和总生存期，然而，仍有部分患者免疫治疗无效或者在接受免疫治疗一段时间后出现疾病进展的耐药情况，因此，明确免疫治疗耐药的机制十分必要。相关研究显示，免疫治疗的耐药机制受多种因素，包括内源性耐药机制和外源性耐药机制。

内源性耐药机制包括肿瘤细胞本身的免疫原性和T细胞抵抗的适应性免疫。肿瘤新抗原（即正常组织中不表达而仅在肿瘤组织这表达的抗原）负荷显著影响肿瘤的免疫原性，低肿瘤免疫原性可能导致免疫耐药的产生。另外，T细胞可以上调T细胞免疫球蛋白粘-3或淋巴细胞活化基-3等免疫检查点，增强机体免疫抑制功能；多个免疫检查点的共表达与严重的T细胞衰竭有关，从而介导免疫逃逸和导致免疫治疗耐药。

在外源性耐药机制即宿主免疫微环境方面，与调节性T细胞/髓系抑制细胞（维持免疫抑制的关键因素）、趋化因子（促进血管新生和肿瘤细胞增殖等）和血管内皮生长因子（VEGF）等作用相关。其中，VEGF是肿瘤新生血管生成的关键驱动因子，同时也具有免疫抑制作用；与有应答者相比，PD-1抑制剂治疗无应答者的VEGF水平更高，这表明VEGF在免疫治疗耐药中可能起作用。IMpower150等临床研究显示，针对VEGF的抗血管生成治疗可以提高免疫治疗的疗效。整体而言，目前免疫治疗耐药机制并不是特别明确，仍需要进一步深入探索。

免疫治疗耐药的应对策略：多模式探索助力驱动基因阴性晚期NSCLC患者获益

刘来昱教授表示，克服免疫治疗耐药需要探索新的联合用药方案，包括免疫联合化疗、免疫联合靶向药物、免疫联合抗血管生成药物、免疫联合放疗和免疫联合免疫（双免疫联合）。其中，免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物、双免疫联合策略已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗方案。

免疫联合化疗

关于免疫联合化疗治疗策略，化疗的加入可以增加免疫治疗的疗效。化疗可以通过破坏免疫抑制性细胞，诱导肿瘤细胞凋亡、促进主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子表达上调和树突状细胞成熟，从而促进免疫应答。KEYNOTE-189、 KEYNOTE-407、IMpower130研究等均表明，较单纯化疗，接受免疫联合化疗的晚期NSCLC患者均有更大的生存获益。

免疫联合靶向药物

最初的时候，免疫联合常见的靶向药物（如EGFR 酪氨酸激酶抑制剂[TKIs]和ALK TKIs）并不成功，不仅不增加疗效，还增加不良反应。免疫联合新的靶向药物（如PARP抑制剂）治疗晚期NSCLC患者的研究正在进行中（如NCT03334617，NCT03308942, NCT02106546），期待数据的公布。

免疫联合抗血管生成药物

免疫联合抗血管生成药物治疗可以使肿瘤的血管正常化，从而减少缺氧，促进免疫细胞的浸润。Impower150研究结果显示，在意向性治疗人群野生型患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组患者的中位无进展生存期PFS（PFS：8.3个月vs 6.8个月，HR=0.62，95%CI：0.52-0.74，P<0.001）和中位总生存期（OS：19.2个月vs 14.7个月，HR=0.78，95%CI：0.64-0.96，P=0.02）显著长于贝伐珠单抗+化疗组患者。亚组分析显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗对EGFR敏感突变患者和肝转移患者有明显的OS获益。国内根据Impower150研究的模式开展了类似研究，比如最新公布的ORIENT-31研究证实PD-1抑制剂+抗VEGF血管生成药物+化疗较单纯化疗显著延长经EGFR TKI治疗进展的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的生存获益。

双免疫联合

双免疫联合治疗策略目前一般是指PD-1或PD-L1抑制剂与第二个免疫检查点抑制剂联合治疗。最为常见的双免疫联合治疗策略为PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，两者通过不同模式激活免疫，不仅能通过拮抗 CTLA-4 在免疫反应早期诱导大量 T 细胞的产生，又可阻断 PD-1 与 PD-L1/L2 的结合恢复 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，减少 T 细胞的耗竭。CheckMate 227和CheckMate 9LA研究均证实双免联合的疗效优于化疗单药治疗。另外，CITYSCAPE研究的最新结果表明，与单用阿替利珠单抗治疗PD-L1阳性转移性NSCLC患者相比，TIGIT抑制剂tiragolumab联合阿特珠单抗治疗有显著的PFS和客观缓解率获益。

免疫联合放疗

放疗不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还可以对肿瘤微环境产生影响，促进肿瘤特异性抗原的释放，逆转免疫微环境中的一些免疫抑制因素，从而和免疫联合能够达到协同增效的作用。PACIFIC研究显示，同步放化疗的基础上进行序贯度伐利尤单抗的巩固治疗局部晚期不可切除的III期NSCLC患者使患者生存显著受益，结果令人鼓舞。DETERRED研究评估了阿替利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的安全性和疗效，研究结果显示，序贯免疫组中位PFS为18.6个月，中位OS为22.8个月；同步免疫组中位PFS为13.2个月；中位OS尚未达到，两组整体安全性相似，阿替利珠单抗同步放化疗较对照组未增加毒性。

总结

随着免疫治疗在临床应用中的突破，PD-1/PD-L1抑制剂成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线标准治疗方案，其中PD-L1≥50%的人群疗效最为显著。因此，PD-L1检测作为伴随诊断指导晚期NSCLC患者一线接受免疫治疗具有重要临床意义。然而，仍有部分患者免疫治疗无效或接受治疗一段时间后出现疾病进展，克服免疫治疗耐药需要联合用药，其中，免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物、免疫联合放疗和双免疫联合的疗效已获临床研究证实，因此，国内外指南推荐其作为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗方案。免疫治疗的耐药机制比较复杂，受肿瘤内在因素和外部因素的影响，仍需要进一步深入探索。以免疫治疗为基础的联合治疗方案未来将进一步助力免疫治疗在NSCLC领域的发展。