陶凯雄教授和张鹏教授带您解读《胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识（2021版）》

随着精准医学的不断发展，基因检测在胃肠间质瘤（GIST）诊断与治疗中发挥着越来越重要的作用。但在临床实践中，GIST基因检测的规范化应用仍有待进一步完善。最近，《胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识（2021版）》（以下简称《共识》）发表于《临床肿瘤学杂志》2021年10月刊。该《共识》针对GIST临床实践中涉及基因检测的17个热点问题给出推荐意见，旨在规范并推动基因检测在GIST临床实践中的应用和普及，以期明显改善GIST患者的预后。在此，医脉通特邀共识主要执笔者华中科技大学同济医学院附属协和医院陶凯雄教授和张鹏副教授解读《共识》要点。

基因检测贯穿GIST诊疗全程，意义重大

GIST的精准诊断对于精准治疗具有指导意义，而基因检测是精准诊疗的前提和基础。首先，在病理诊断方面，基因检测可协助组织学形态特殊、DOG-1和CD117均为阴性或单一阳性的GIST病例的诊断。其次，在判断预后方面，明确基因突变位点及其类型对于判断GIST患者预后具有重要的参考价值。总体而言，PDGFRA基因突变患者的整体预后优于KIT基因突变患者；KIT基因第11号外显子缺失突变或插入缺失突变患者的预后较点突变和重复突变患者更差；缺失突变中557/558号密码子缺失突变及多个密码子缺失患者术后复发风险较高。

在GIST治疗方面，进行基因检测可以更好地指导GIST患者的靶向药物治疗。KIT/PDGFRA基因通过不同的外显子编码受体酪氨酸激酶相应结构域，而传统的酪氨酸激酶抑制剂治疗和新型开关调控酪氨酸激酶抑制剂治疗GIST机制在于其可与激酶特定位点结合发挥作用。因此，靶向治疗疗效与GIST患者基因突变位点和类型密切相关。目前包括NCCN、ESMO、CSCO等中外多个指南也都一致推荐GIST患者在进行靶向药物治疗前应进行基因分子检测。

共识推荐意见：

➤基因检测对明确GIST病理诊断、判断预后及指导靶向药物治疗等具有重要意义(证据等级:中;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

合理选择GIST基因检测方法、适宜人群以及检测相关基因

GIST基因检测技术包括一代基因测序、二代基因测序和液体活检，不同基因检测技术的应用情况及推荐强度不同。

Sanger测序法是目前肿瘤基因检测应用中最为广泛的一代基因测序方法。该测序法基于双脱氧链末端终止法的原理，通过读取荧光信号实现对核酸碱基序列信息的检测，将所得碱基序列与标准参考序列比对分析，确定样品中所含基因突变位点和突变类型。一代基因测序具有比较经济、准确度高等优势，在GIST患者中得到广泛应用。《共识》推荐在以下情况下进行一代基因测序：(1)术前已经诊断为GIST，拟行术前治疗者。(2)原发可切除的GIST患者，完整切除术后根据改良NIH危险度评估为高危或中危者。鉴于GIST恶性潜能及后续潜在治疗需求，对低危或极低危GIST患者也可考虑行基因测序。(3)复发/转移性GIST，拟行一线治疗者。(4)继发性耐药GIST患者。(5)明确病理诊断困难者（表1）。GIST一代基因检测应包括KIT基因的第9、11、13、17号外显子，以及PDGFRA基因的第12、14、18号外显子。对继发性耐药患者应增加KIT基因的第14、18号外显子（表1）。

表1 GIST基因检测适宜及推荐人群

二代基因测序（NGS）是基于PCR和基因芯片发展而来的DNA测序技术，在临床应用中主要包括疾病目标基因集测序、全外显子组测序和全基因组测序等。NGS可协助疑难病例的诊断、预测靶向药物疗效以及发现潜在治疗靶点。《共识》推荐用于一代基因测序结果为野生型或术后复发转移的GIST患者。其检测基因突变至少应包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1、BRAF、K/N-RAS和PIK3CA；检测基因重排应包括NTRK3和FGFR1（表1）。

液体活检是指利用人体血液或体液作为标本来源获取肿瘤相关信息的技术，其检测标志物主要包括循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞和外泌体等。液体活检相对于常规侵入式组织活检具有创伤小、可反复取材及能有效克服肿瘤异质性等优势，对于不易获取组织标本的GIST患者具有一定应用前景，但不推荐单纯依靠液体活检结果来指导GIST诊治。

共识推荐意见：

➤GIST基因检测技术包括一代基因测序、二代基因测序和液体活检(证据等级:低;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:90.48%)。

Sanger测序法是GIST一代基因测序中广泛应用的检测方法(证据等级: 低;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

➤一代基因测序适宜人群:病理诊断为GIST拟行靶向治疗者(含术前治疗、术后辅助治疗及晚期靶向治疗)、靶向治疗后进展或常规病理诊断困难者(证据等级:中;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

➤继发性耐药的GIST患者推荐进行基因测序，如选择一代基因测序，应增加检测KIT基因第14、18号外显子(证据等级:中;推荐强度:强推荐; 专家组赞同率:100%)。

➤一代基因测序结果为野生型的GIST患者建议行二代基因测序(证据等级:低;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:95.24%)。

➤二代基因测序检测基因突变至少应包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1、BRAF、K/N-RAS和PIK3CA；检测基因重排应包括NTRK3和FGFR1。SDH缺陷型GIST及存在SDH或NF1突变的GIST，还应转介遗传咨询，进行胚系检测评估。此外，应根据临床研究进展对检测内容进行更新(证据等级:低;推荐强度:弱推荐;专家组赞同率:100%)。

➤液体活检不应作为GIST基因检测常规手段(证据等级:低;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

基于基因分型指导下的靶向治疗可以为GIST患者带来更多获益

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已在GIST的治疗中取得优异的疗效，GIST也已成为精准医疗时代下实体肿瘤靶向治疗的典范，积极应用基因检测技术指导靶向治疗可为患者带来更大的生存获益。EORTC 62005及SWOG S0033研究结果表明，伊马替尼800mg/d并未改善复发转移/不可切除的KIT第11号外显子突变GIST患者的预后，而复发转移/不可切除的KIT第9号外显子突变患者伊马替尼800mg/d的RFS及OS均优于伊马替尼400mg/d。此外，研究表明，与伊马替尼800mg/d相比，中国GIST患者对伊马替尼600mg/d耐受性更好。以上研究数据为基于基因分型等个体化因素选择伊马替尼剂量提供了临床证据。

阿伐替尼是一款强效、高选择性KIT/PDGFRA突变激酶抑制剂。NAVIGATOR研究的初步结果显示，晚期PDGFRA第18号外显子突变GIST患者，采用阿伐替尼治疗后ORR达86%；更新的结果表明，PDGFRA D842V突变型GIST患者ORR达91%。目前，FDA和NMPA已经批准阿伐替尼用于治疗PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除或转移性GIST患者，为患者带来新了选择。

共识推荐意见：

➤对于复发转移/不可切除或拟行术前治疗的KIT第11号外显子原发突变 GIST患者，推荐常规剂量伊马替尼(400mg/d);对于复发转移/不可切除的KIT第9号外显子原发突变GIST患者，推荐高剂量伊马替尼(600～800mg/d)治疗;对于拟行术前治疗的KIT第9号外显子原发突变GIST患者，可考虑选择高剂量伊马替尼(600～800mg/d)治疗。对于复发转移/不可切除或拟行术前治疗的KIT第13、17号外显子原发突变GIST患者目前循证医学证据不足，可考虑选择伊马替尼400mg/d(证据等级:高;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:76.19%)。

➤复发转移/不可切除或拟行术前治疗的PDGFRA第12、14号外显子突变GIST患者，可选择伊马替尼400mg/d;复发转移/不可切除的PDGFRA第18号外显子突变GIST患者选择阿伐替尼（证据等级:中;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

➤完整切除术后需行辅助治疗的KIT突变GIST患者均应接受伊马替尼400mg/d(证据等级:高;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

➤完整切除术后需行辅助治疗的PDGFRA突变GIST患者，外显子18 D842V突变对伊马替尼原发耐药，而外显子18非D842V突变及12、14号外显子突变可以考虑接受伊马替尼400mg/d（证据等级:高;推荐强度:强推荐;专家组赞同率：100%）。

➤对KIT/PDGFRA基因继发性突变的GIST患者，不同的突变状态对各种靶向药物的敏感性有一定的预测作用(证据等级:中;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

➤KIT/PDGFRA野生型GIST发病机制复杂，对多种靶向治疗药物反应参差不齐，宜根据二代基因测序结果寻找潜在的治疗靶点或入组临床试验(证据等级:低;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

规范进行基因检测，确保基因检测准确性

规范化检测的技术细节、质量控制、质量评价等是保证基因检测准确性的重要环节。对于活检获得或手术切除的GIST标本，需在离体30分钟内用足量10%中性福尔马林液完全浸泡固定，活检/手术切除标本建议固定时间为6～12 h/12~48h。对于血液标本，采集患者静脉血用于基因检测建议不少于10ml，采血后及时分离血浆，分离后的血浆可直接进行抽提检测或保存于－80℃冰箱。样本在检测后应留存一定时间以备必要时复查，拟长期保存的DNA样本建议保存在－20℃或更低的温度中。进行GIST基因检测的实验室应该建立完善的质量保证和质量控制体系，以保证实验过程的规范、合理有效及结果的准确可靠。基因检测报告是辅助临床诊断和精准治疗的重要依据，其内容应全面、准确、规范。

共识推荐意见：

➤GIST患者的组织或血液样本应按合理流程处置，以满足后续基因检测要求(证据等级:低;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

➤进行GIST基因检测的实验室和技术人员需具备相关的资质和认证(证据等级:中;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

➤基因检测报告格式和内容需标准化，内容应包括患者基本信息、样本信息、检测项目及结果、临床意义解读、检测日期和签名等(证据等级:低;推荐强度:强推荐;专家组赞同率:100%)。

总结

总体而言，基因检测对于GIST患者明确诊断、判断预后、指导靶向治疗等都有重要意义。目前，临床仍需加强基因检测流程的规范化管理，重视检测质量。期待随着基因检测技术的进一步发展以及新的药物研发与治疗理念的不断更新，GIST患者将接受更加规范化、精准化的诊断与治疗。

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