葛棣教授：ALK-TKI在NSCLC新辅助治疗中的探索和经验分享

驱动基因的发现使非小细胞肺癌（NSCLC）实现了靶向治疗的变革。如今靶向治疗在NSCLC领域不断拓展，除了晚期NSCLC一线治疗，EGFR-TKI在术后辅助治疗的应用逐渐广泛，也为新辅助治疗也带来了曙光。ALK作为肺癌中的“钻石突变”，ALK-TKI能否复制EGFT-TKI的术后辅助和新辅助靶向治疗模式，为患者带来更多获益？医脉通特邀复旦大学附属中山医院葛棣教授进行ALK-TKI在NSCLC新辅助治疗中的探索和临床经验分享。

医脉通：靶向治疗在驱动基因阳性晚期NSCLC中的疗效令人瞩目，您如何看待靶向治疗在驱动基因阳性NSCLC新辅助治疗中的应用价值和前景？

葛棣教授：我国2020年肺癌新发病例已经达到82万，NSCLC占肺癌的85%，尽管通过手术治疗及术后辅助治疗等综合治疗, 但可切除NSCLC的5年生存率仍很低，复发是根治术后无法回避的问题。新辅助治疗在NSCLC治疗进程中扮演着重要角色，针对潜在可手术切除的NSCLC患者，给予术前治疗可缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，并尽可能提高手术的R0切除率以及消灭或预防术前可能存在的微转移等，使患者获得远期生存获益。由于靶向治疗较化疗和免疫治疗有更高的缓解率，较低的不良事件发生率，因而成为驱动基因阳性NSCLC患者新辅助治疗的研究探索方向。

医脉通：EGFR-TKI助力NSCLC术后辅助治疗进入了“靶向治疗时代”，在新辅助治疗也有了初步的研究结果。请您谈谈重要驱动基因ALK在NSCLC新辅助治疗的应用前景？

葛棣教授：由于亚裔人群不同驱动基因突变率的不同，目前数据较多的，还是EGFR通路的一些探索。EGFR-TKI新辅助已有一部分数据值得借鉴，在EGFR突变阳性NSCLC的新辅助治疗中，CTONG1103研究¹显示厄洛替尼相比化疗有显著无进展生存（PFS）获益，不过总生存（OS）并无获益。结合新辅助治疗的目的以及更多药物的选择，我们对新辅助治疗提出更进一步的要求，更高的客观缓解率（ORR）和更好的安全性。

ALK融合占NSCLC的5%，是一种少见且预后较差的肺癌亚型。在多项临床试验中，阿来替尼均显示出优异的疗效和安全性。ALEX研究²中，相比克唑替尼，阿来替尼不仅ORR更高，且肿瘤的缓解深度更大，对新辅助治疗来说可能更有价值。另外2020年WCLC³中关于阿来替尼中国真实世界数据的报道里，41名一线使用阿来替尼的患者，ORR达到89.7%，高于ALEX研究中的ORR 82.9%。在安全性方面，阿来替尼总体≥3级的不良事件发生率要低于克唑替尼。

其实，阿来替尼的新辅助探索也非常值得期待。广东省人民医院钟教授发表在《JTO》上的Case report提示，阿来替尼在新辅助治疗中具有良好疗效。今年2项II期研究的开展将进一步证明阿来替尼新辅助治疗的价值。一项是2020年WCLC中的多队列NAUTIKA1（NCT04302025）研究，计划入组II-III期的含有ALK，ROS-1，NTRK，BRAF V600靶点的NSCLC患者进行新辅助治疗。另一项是在意大利开展的单臂，多中心ALNEO研究⁴，仅入组III期ALK+ NSCLC患者，探索阿来替尼新辅助联合辅助治疗的方案。该研究原文中还列举了1个病例，1例III期ALK+NSCLC患者在接受阿来替尼新辅助治疗后取得了影像学上PR的疗效，术后病理提示获得主要病理缓解（MPR），且患者耐受性良好。

ALK与EGFR通路类似，ALK-TKI的研究可以参考EGFR-TKI，不过，ALK通路的驱动依赖性要强于EGFR，且晚期ALK-TKI的疗效显著优于EGFR-TKI的疗效。在ALEX²研究中，阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS长达34.8个月， FLAURA⁵研究中，奥希替尼一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的PFS约18.9个月。阿来替尼5年生存率达到62.5%，因此在新辅助治疗中ALK-TKI应该会有较好的效果。

医脉通：请您结合临床实践，分享下ALK融合阳性NSCLC患者有哪些特征，以及哪些患者适合新辅助治疗？

葛棣教授：因为ALK阳性NSCLC肺癌患者预后较差，病情进展快，患者偏年轻，年龄多在40-50岁左右，女性稍微多于男性。按照以往的数据，IIIA期患者术后5年生存率较低，约20%左右，建议IIIA期ALK阳性患者接受新辅助治疗。尤其对于肿瘤体积较大的驱动基因阳性NSCLC，从近期的研究结果来看，靶向治疗比化疗有更好的缩瘤效果，为患者提供了更好的PFS。

医脉通：请您分享下，阿来替尼新辅助治疗的临床实践经验，以及阿来替尼围手术期的用药时机？

葛棣教授：根据个人临床经验，阿来替尼在临床中的疗效好，副作用低。在阿来替尼新辅助治疗IIIA期NSCLC患者的临床实践中，有患者出现了pCR以及较好的病理缓解，这为阿来替尼新辅助治疗的摸索带来信心。关于阿来替尼的围手术期用药时机，阿来替尼参考了化疗新辅助治疗。术后何时恢复用药要结合手术情况，因为术后会有一些常见并发症，如支气管胸膜瘘，脓胸等，并发症常在术后两周内发生，因此若术后恢复较好，术后两周后就可以使用，最长一个月左右使用。若术后肿瘤残留严重或无不良反应，也可以早点进行术后辅助治疗。

医脉通：靶向治疗的前移给胸外医生带来了哪些影响和挑战？以及对于中青年医生的培养您有哪些建议？

葛棣教授：从研究的发展来看，药物逐渐从晚期的二线治疗拓展到晚期的一线治疗，然后前移到新辅助和术后辅助治疗。这种情况可能需要外科医生去学习和介入药物的使用，由于靶向药物大多数为口服药物，服用方便，患者的依从性也较好，可以更好地做到疾病管理。在中青年医生培养方面，大多数外科的青年医生希望可以尽早开刀，更早地掌握技术，但近年来NSCLC治疗日新月异，各种创新药物的不断问世为肿瘤治疗带来新的希望，并写入指南，因此外科医生需要成为一个全面医生，最终让病人得到最优的治疗方案和生存获益。

参考文献：

1. ZHONG WZ, CHEN KN, CHEN C, et al. Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage Ⅲ A-N2 EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EMERGING-CTONG 1103) : A randomized phase ⅡStudy. J Clin Oncol, 2019, 37 (25) : 2235-2245.

2. Camidge, D. R.,et al.Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study.J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1233-1243.

3. 2020 WCLC，P84.15

4. Leonetti, A.,et al.Phase II, Open-label, Single-arm, Multicenter Study to Assess the Activity and Safety of Alectinib as Neoadjuvant Treatment in Surgically Resectable Stage III ALK-positive NSCLC: ALNEO Trial.Clin Lung Cancer. 2021 Sep;22(5):473-477.

5. Ramalingam SS, Vansteenkiste J,et al.Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.