【RCC文献月评-3】专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

“肾癌文献月评项目”秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。为了促进肾癌领域疾病认知和学术提升，值此春暖花开之际，诺华医学部启动肾癌文献月评项目，成立以CUA青委为主专家点评组，以此结合中国实践进行深入点评，本期为肾癌文献月评第三期。

本期汇总了热点高水平研究，聚焦肾细胞癌(RCC)临床治疗最新进展。包括减瘤性肾切除术和Vorolanib联合依维莫司等方案在RCC治疗中的应用，以及淋巴结转移对患者生存的影响和探索FGFR1、c-MYC与促血管生成分子的相关性等内容，特别邀请吉林大学第一医院侯宇川教授为我们带来深入解读。

转移性肾细胞癌减瘤肾切除分析

新诊断转移性肾细胞癌患者延期进行减瘤性肾切除术

背景：对于前期系统治疗有良好疗效的患者，选择性地使用减瘤性肾切除术(CN)可能是选择最有可能获益的转移性肾细胞癌(mRCC)最佳候选者的一种方法。

目的：本研究试图表征预先接受舒尼替尼后延期CN(dCN)治疗的结果，并与舒尼替尼单独治疗以及CN治疗后再使用舒尼替尼治疗的结果进行比较。

研究设计、设置和参与者：本研究使用前瞻性维护的国际mRCC数据库联盟(IMDC)数据来识别新诊断的mRCC患者(2006-2018年)。

干预：单用舒尼替尼；先行CN，再用舒尼替尼治疗；先用舒尼替尼治疗，再行dCN。

结果测量和统计分析：结果评估指标为总生存期(OS)和至舒尼替尼治疗失败的时间(TTF)。进行Kaplan-Meier和多变量Cox回归分析；dCN作为一个时变协变量进行分析，以解释恒定时间偏倚。

结果和局限性：本研究共评估了1541例患者，其中651例(42%)仅接受舒尼替尼治疗，805例(52%)接受CN随后舒尼替尼治疗，85例(5.5%)接受舒尼替尼随后dCN治疗，自确诊后的中位7.8个月开始治疗。单用舒尼替尼、CN随后舒尼替尼治疗、舒尼替尼随后dCN治疗的中位OS分别为10、19、46个月，中位TTF值分别为4、8、13个月。在多变量回归分析中，与单用舒尼替尼相比，舒尼替尼治疗后dCN治疗显著改善OS[风险比(HR) = 0.45，95%可信区间(CI)0.33~0.60，p＜0.001]和TTF(HR = 0.62，95%CI 0.46~0.85，p = 0.003)。在接受CN治疗的患者中，与CN后舒尼替尼治疗相比，舒尼替尼治疗后行dCN可改善OS(HR= 0.52，95%CI 0.39~0.70，p＜0.001)和TTF(HR = 0.71，95%CI 0.56~0.90，p = 0.005)。在各种敏感性分析中，dCN仍然与OS和TTF的改善显著相关。

结论：精心选择接受dCN治疗的患者获得了长期的OS。有了这些基准结果，需要进一步确定最佳的选择标准，并有必要确认dCN在临床试验中的作用。

患者总结：本研究确定了mRCC患者在单用舒尼替尼治疗，肾切除后再使用舒尼替尼治疗，以及舒尼替尼治疗后再切除肾脏的三种情况下的基准生存结果。在舒尼替尼初始治疗后行肾切除术的患者存活时间更长。

专家点评

CN是部分mRCC患者的有效治疗方法，然而对于其作用、时机尚存在一定争议。本研究将dCN作为一个时变协变量进行分析，以解释恒定时间偏倚，从而进一步探索dCN的治疗效果。结果显示，舒尼替尼治疗后接受dCN的mRCC患者的OS及TTF获益都优于单用舒尼替尼和CN后舒尼替尼治疗的患者，进一步验证了dCN的有效性。但本研究中舒尼替尼治疗后接受dCN的患者总数较少，未来仍需更多的研究以探索dCN的临床应用价值。

图1. 主要队列中的OS和TTF：(A)OS(B)TTF。

图2. 前期舒尼替尼治疗达到疾病稳定、部分缓解或完全缓解患者的亚组分析：(A)OS(B)TTF。

Vorolanib联合依维莫司治疗晚期RCC

Vorolanib(CM082)联合依维莫司治疗晚期肾透明细胞癌的Ⅰ期试验

背景：Vorolanib(X-82，CM082)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。本研究旨在评估Vorolanib与依维莫司(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂)联合应用的耐受性、安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。

方法：经组织学或细胞学证实的晚期RCC且经标准治疗失败的患者被纳入本研究。采用传统的3+3剂量递增设计，将Vorolanib (100mg、150mg或200mg，每天一次)与依维莫司(5mg，每天一次)进行剂量递增组合，共治疗28天，直到疾病进展或发生不可接受的毒性事件。

结果：入选患者共22例(100mg，n=4；150mg，n=3；200mg，n=15)。在Vololanib 200 mg联合治疗队列中，仅1例患者出现剂量限制性毒性(DLT，4级血小板减少)，并且没有达到最大耐受剂量(MTD)。与治疗相关的最常见的不良事件为蛋白尿(100%)、白细胞减少(77%)、高胆固醇血症(77%)、低密度脂蛋白升高(68%)、高甘油三酯血症(64%)、高血糖(59%)和乏力(55%)。大多数与治疗相关的不良事件都是1到2级，3级或更高级别的毒性大多出现在200mg的队列中。单次Vorolanib给药后Cmax和AUC呈剂量比例增加，t1/2z较短(范围：4.74±1.44~12.89±7.49h)，各队列的依维莫司药物动力学参数相似。在19例可评估的患者中，总体缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为32%(n=6，95%CI，13~57%)和100%(95%CI，82~100%)。

干预：每日一次Vorolanib 200mg与依维莫司5mg联合治疗可能有效，具有潜在的抗肿瘤活性。联合方案治疗晚期RCC患者的进一步研究正在进行中(NCT03095040)。

专家点评

部分多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已成为治疗RCC的一线用药。本研究评估了多靶点TKIs Vorolanib联合依维莫司治疗晚期ccRCC的安全性及最大耐受剂量(MTD)，结果证明以200 mg Vololanib联合5 mg依维莫司 QD的剂量使用时并未达到MTD，且患者ORR和DCR分别为32%和100%；该联合方案安全性可控，治疗不良反应以1、2级为主，未见特殊的、严重的不良反应发生。Vorolanib联合依维莫司可作为进一步研究的推荐方案，期待更进一步II/III期试验结果的公布。

图1. 最佳整体缓解的瀑布图。条形图显示靶病灶较基线的最大变化百分比。颜色代表不同剂量的Vorolanib与相同剂量的依维莫司。虚线处的-30%代表部分缓解的临界值。

图2. 分析19例不同CM082剂量水平与依维莫司联合治疗的无进展生存期(PFS，4a)和总生存期(OS，4b)。

淋巴结转移对患者生存的影响

病理学淋巴结阳性RCC较淋巴结转移阴性患者生存率的影响：支持增加IV期肾癌定义范围

背景：III期RCC包括淋巴结阳性(pT1-3N1M0)和淋巴结阴性(pT3N0M0)。既往研究表明，在III期RCC的患者中，伴淋巴结患者的肿瘤预后较差，其生存期IV期RCC[美国癌症联合委员会(AJCC)]的患者相似。本研究旨在使用全国性的大样本肾癌患者数据来验证这些发现。

方法：应用美国国家癌症数据库(NCDB)对AJCC III期或IV期肾细胞癌患者进行鉴定。将患者分为淋巴结阳性III期(pT1-3N1M0)、淋巴结阴性III期(pT3N0M0)和淋巴结转移IV期(pT1-3N0M1)。Cox比例风险模型在校正合并症后分析研究结果。Kaplan-Meier估计比较不同分期组的相对存活率。

结果：共纳入8988例患者，其中淋巴结阴性的III期患者6587例，淋巴结阳性的III期患者2218例，IV期患者183例。淋巴结阴性的III期患者生存率较高，5年生存率为61.9%(95%CI，60.3%~63.4%)，而淋巴结阳性的III期和IV期RCC患者的生存率相似，5年生存率分别为22.7%(95%CI，20.6%~24.9%)和15.6%(95%CI，11.1%~23.8%)。

结论：现行RCC分期系统中pT1-3N1M0组（淋巴结阳性III期）和pT3N0M0组（淋巴结阴性III期）均为III期疾病。然而，此项验证研究结果表明，肾癌分期系统需要进一步分层。

专家点评

精准的肿瘤分期是准确预测预后的可靠指标，还能指导术后监护计划的构建及系统治疗。以往的研究表明，对于III期RCC，淋巴结转移阳性患者较淋巴结转移阴性患者的生存期更差，其生存时间更类似于IV期RCC。本研究应用NCDB中大样本肾癌患者数据来进一步验证。目前研究进一步证明，患者是否有淋巴结转移，根据AJCC指南具有不同的生存模式。了解这种差异，对疾病预后，危险因素分层，淋巴结清扫术和全身辅助治疗具有指导意义。

图1. 根据美国癌症联合委员会的疾病分期和淋巴结状况对RCC患者的总体生存率进行分层分析。红色为淋巴结阴性的III期疾病(pT3N0M0)；蓝色为淋巴结阳性的III期疾病(pT1-3N1M0)；绿色为IV期转移性疾病(pT1-3N0M1)。

图2. (A)按美国癌症联合委员会(AJCC)分期和淋巴结状况分层的透明细胞型肾细胞癌患者的总体生存率。(B)按AJCC分期和淋巴结状况分层的非透明细胞型肾细胞癌患者的总体生存率。红色表示淋巴结阴性的III期疾病(pT3N0M0)，蓝色表示淋巴结阳性的III期疾病(pT1-3N1M0)，绿色表示IV期转移性疾病(pT1-3N0M1)。

图3. 根据美国癌症联合委员会(AJCC)分期和淋巴结状况对扩大的IV期队列(所有组织学)的肾细胞癌患者的总体生存率进行分层，其中包括那些淋巴结数据缺失或不完整的患者以及接受减瘤性肾切除术的患者。红色为淋巴结阴性的III期疾病(pT3N0M0)，蓝色为淋巴结阳性的III期疾病(pT1-3N1M0)，绿色为IV期转移性疾病(pT1-4N0-1M0-1)。

FGFR1与c-MYC对mRCC抗血管生成的影响

在mRCC抗血管生成治疗中FGFR1与c-MYC和促血管生成分子的相关性

目的：探讨成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和c-MYC表达的临床病理意义，其在透明细胞型肾细胞癌(ccRCC)中与血管生成的关系。

方法和结果：收集91例接受VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)治疗的转移性ccRCC患者的组织芯片，进行免疫组织化学染色和荧光原位杂交分析。分析mRCC患者中血管生成分子，FGFR1和c-MYC的表达以及肿瘤血管密度(TVD)，mRNA表达和癌症基因组图谱（TCGA）中533例ccRCC患者的TVD。29.1%的肿瘤表达FGFR1，74.4%的肿瘤表达pFGFR1，30.8%的肿瘤表达c-MYC。FGFR1high是影响总生存率(HR=1.871，P=0.032)和无进展生存率(HR=1.976，P=0.016)的独立不良预后因素。FGFR1high与VEGFR-TKI反应性显著相关(P=0.011)。FGFR1high/c-MYChigh与促血管生成标志物VEGF(P=0.018)、HIF-1α(P＜0.0001)呈正相关。FGFR1high/c-MYChigh肿瘤的TVD值较高，VEGFR2和PDGFR1-β（血小板衍生生长因子受体的表达也较高(均P＜0.0001)。在TCGA数据中，FGFR1和c-MYC的表达也与缺氧相关基因和促血管生成相关基因的表达呈正相关。

结论：FGFR1和c-MYC可能参与肿瘤血管生成，且FGFR1有望成为转移性ccRCC的治疗靶点。

专家点评

mRCC的治疗主要以TKI药物为主，随着长时间的用药，会对抗-VEGFR治疗产生耐药，可能与促血管生成途径有关，在后期阶段导致肿瘤再生和血运重建。本研究发现FGFR1high/c-MYChigh与促血管生成标志物VEGF、HIF-1α及肿瘤血管密度（TVD）值呈正相关。FGFR1的表达是mRCC的独立不良预后因素，可作为预测耐VEGFR-TKI的RCC的生物标志物，具有实用价值和成本效益。FGFR1和c-MYC表达可能通过激活促血管生成信号分子来调节肿瘤血管生成，而控制FGFR1和/或cMYC信号通路可能是mRCC患者的一个有前途的治疗靶点。

图2. Kaplan-Meier分析转移性透明细胞型肾细胞癌(mCCRCC)患者成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、磷酸化FGFR1(PFGFR1)和c-MYC的表达。FGFR1的高表达与(A)癌症特异性生存期 (P=0.002)和(B)无进展生存期(P=0.040) 缩短显著相关。pFGFR1的表达与(C)较短的癌症特异性生存期或(D)无进展生存期无关。(E)c-MYC高表达与癌症特异性生存期缩短显著相关(P=0.016)。(F)FGFR1和c-MYC的高表达均与癌症特异性生存期缩短显著相关(P=0.014)。

骨转移的mRCC治疗及预后评估

磁共振全身弥散加权成像检测血管生成抑制剂治疗骨转移的mRCC患者及其预后的影响

背景：mRCC伴骨转移(BM)患者发生骨相关不良事件的风险较高，使其在接受血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)治疗时的预后较差。计算机断层扫描(CT)对mRCC患者骨转移的检出缺乏敏感性。因此，本研究旨在确定磁共振全身弥散加权成像(WB-DWI/MRI)相较于CT检测mRCC患者骨转移的优势，并评估接受VEGFR-TKI治疗的mRCC患者骨转移灶数量对预后的影响。

材料和方法：本研究为一项前瞻性研究，包括接受一线VEGFR-TKI治疗的连续性mRCC患者。所有患者术前均行胸腹盆腔CT和WB-DWI/MRI检查。比较CT和WB-DWI/MRI对骨转移的检出情况。检测到的骨转移灶数量与VEGFR-TKI治疗开始后的缓解率(RR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关。

结果：纳入92例患者，55%的患者经WB-DWI/MRI检出BM，43%的患者经CT检出BM(p=0.003)。平均每例患者WB-DWI/MRI检出的骨转移灶数目为6.8个，而CT仅为1.9个，两者间具有显著性差异(p=0.006)。WB-DWIMRI以≤5与＞5 个BM作为临界值，对所有预后指标的判别能力最高。与≤5个 BM的患者相比，＞5个 BM的患者RR更低(10% vs. 42%)，早期疾病进展更频繁(43% vs.13%，p=0.003)，PFS更短(4 vs. 10个月，p=0.006)和OS更短(10 vs. 35个月，p＜0.0001)。

结论：WB-DWIMRI检出mRCC患者的BM显著多于CT，可以更好地估计BM对接受VEGFR治疗的mRCC患者的预后影响。这种预后影响应该在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中进一步验证。

专家点评

骨转移导致的骨相关事件（SRE）会严重影响患者生活质量，mRCC伴BM患者发生SRE的风险较高，其在接受血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)治疗时的预后较差。本研究结果表明，WB-DWIMRI检出mRCC患者的BM显著多于CT，且检测到的BM灶数量与VEGFR-TKI治疗开始后的缓解率(RR)、PFS和OS相关，可以更好地估计BM对接受VEGFR-TKI治疗的mRCC患者的预后影响。然而，这种预后影响需在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中进一步验证。

图2. A：无进展生存(PFS)的骨转移灶数目(BM)的最佳界值。B：Kaplan-Meier法估计PFS：最佳界值为≤5或＞5个 BM的影响。C：总生存期(OS)的骨转移灶数目(BM)的最佳界值。D：Kaplan-Meier法估计OS：最佳界值为≤5或＞5 BM的影响。

参考文献：

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2.Sheng X, Yan X, Chi Z, et al. Phase 1 trial of vorolanib (CM082) in combination with everolimus in patients with advanced clear-cell renal cell carcinoma. EBioMedicine. 2020;55:102755.

3.Srivastava A, Rivera-Núñez Z, Kim S, et al. Impact of pathologic lymph node-positive renal cell carcinoma on survival in patients without metastasis: Evidence in support of expanding the definition of stage IV kidney cancer. Cancer. 2020;126(13):2991-3001.

4.Park JY, Kim PJ, Shin SJ, Lee JL, Cho YM, Go H. FGFR1 is associated with c-MYC and proangiogenic molecules in metastatic renal cell carcinoma under anti-angiogenic therapy. Histopathology. 2020;76(6):838-851.

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