胡坚教授：从IMpower010研究看NSCLC术后辅助治疗的发展

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种恶性程度极高的肿瘤，手术切除是早期和部分局部晚期NSCLC的首选治疗方法。然而NSCLC异质性强，患者生存差异大，术后易局部复发和远处转移，需行术后辅助治疗。随着靶向和免疫治疗的蓬勃发展，NSCLC术后辅助治疗逐步从化疗走向靶向和免疫治疗。尤其是IMpower010研究数据的发布，使NSCLC术后辅助治疗进入免疫治疗时代。对此，医脉通特别邀请浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授分享NSCLC术后辅助治疗相关进展及学术观点。

医脉通：术后辅助治疗能够有效降低NSCLC患者的术后复发率并提高治愈率，能否请您介绍一下NSCLC术后辅助治疗的发展历程？

胡坚教授：肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，严重危害人体健康。NSCLC是肺癌中最常见的组织学类型，占所有肺癌的85%。在NSCLC早期和局部晚期，手术治疗非常重要；然而，从某种意义上讲，NSCLC不是一种局部疾病，而是一种全身疾病，手术局部治疗后仍有远处转移和复发的风险，因此，进行化疗、靶向、免疫治疗等全身综合治疗至关重要。手术前采取的治疗手段被称为新辅助治疗，手术后采取的治疗手段被称为辅助治疗。

NSCLC辅助治疗的探索自1960s就已开始。1970s，环磷酰胺最早用于术后辅助治疗；1980s，顺铂开始应用于术后辅助治疗。1995 年，NSCLC协作组发表了一项meta 分析，首次提出含铂辅助化疗在5年生存（OS）率方面的潜在获益¹。此后，随着JBR10研究和ANITA研究结果的公布，2008年，基于几项大规模随机对照研究的LACE荟萃分析提示，术后辅助化疗对比不化疗，可以显著延长患者OS，至此，辅助化疗的地位正式确立²。随后，2010年Lancet发表的一项meta分析进一步奠定了术后辅助化疗的地位，并重复了生存改善结果，即5年OS率提高4%³。

不过，NSCLC患者术后辅助化疗后，复发或死亡风险依旧较高，而且存在副作用大等安全性限制。为突破术后辅助化疗获益的局限性，近十几年来，研究者进行了大量积极探索。靶向治疗在驱动基因阳性晚期NSCLC一线治疗的成功，提供了术后辅助靶向治疗探索的可能性。辅助靶向治疗早期探索的多数研究为阴性结果，包括BR19研究和 RADIANT研究^4,5，重要原因是没有以EGFR突变为目标人群。但近年来，在以EGFR突变为目标人群的研究中EVAN、ADJUVANT、ADAURA和EVIDENCE研究的阳性结果，使得辅助靶向治疗进入了一个崭新的阶段^6-9。

目前，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗改变了多个瘤种的治疗格局，在晚期NSCLC治疗中更是实现了重要的进展，其在辅助治疗中的探索也从未停止。今年，IMpower010研究阳性结果的公布，使以阿替利珠单抗为代表的免疫治疗从NSCLC晚期治疗进军术后辅助治疗，迈出了NSCLC术后辅助免疫治疗重要一步^10,11。这项研究带来了重要的证据，为今后在NSCLC术后辅助免疫治疗方面的探索奠定了基础。目前，阿替利珠单抗是唯一在NSCLC辅助治疗中显示出临床获益的免疫治疗方案。

图1 NSCLC术后辅助治疗的发展历程

医脉通：IMpower010研究是首个证实辅助免疫治疗可切除NSCLC带来生存获益的III期临床研究，能否请您解读一下该研究结果？ 

胡坚教授：IMpower010是一项随机、开放标签、全球多中心III期研究，纳入1280例接受完全性切除手术和辅助化疗后的II-IIIA期NSCLC患者，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性^10,11。

图2 IMpower010研究设计

结果显示，在所有II~IIIA期人群中，与BSC相比，阿替利珠单抗显著改善了患者无病生存期（DFS, 42.3个月 vs 35.3个月），风险比（HR）为0.79（P=0.02）。两组3年DFS率分别为55.7%和49.4%。

图3 IMpower010研究主要终点结果（所有随机分组患者）

在PD-L1≥1%的II~IIIA期患者中，阿替利珠单抗组的中位DFS明显优于BSC组（未达到[NE] vs 35.3个月），显著降低34%的复发风险（HR 0.66, P=0.004）。两组3年DFS率分别为60.0%和48.2%。

图4 IMpower010研究主要终点结果（PD-L1 TC≥1%患者）

在PD-L1 TC≥1％的II~IIIA期人群的亚组分析中，绝大多数亚组获益明显。此外，所有随机分组II~IIIA期患者的亚组分析显示，PD-L1水平与DFS的获益有关，且PD-L1水平越高，患者获益越显著。由于DFS在意向性治疗（ITT）人群中没有达到统计学显著性且OS数据并不成熟，因此，OS未进行正式统计分析。

图5 IMpower010研究关键亚组分析结果（PD-L1 TC≥1%患者）

在安全性方面，阿替利珠单抗治疗安全可控，未见新发不良事件（AE）。阿替利珠单抗组和BSC组任何级别AE发生率分别为93％和71％，3~4级AE发生率分别为22%和12%。 

从上述结果中可以看出，对于II~IIIA期NSCLC患者，手术和含铂双药化疗后进一步接受1年的阿替利珠单抗治疗可以带来进一步获益，这一获益在PD-L1≥1%的患者中更为明显。而且，阿替利珠单抗的安全性良好，为早期患者提供了重要保障。值得注意的是，亚组分析结果显示，对于PD-L1 TC≥1%的II~IIIA期NSCLC，阿替利珠单抗辅助治疗EGFR阳性、EGFR阴性和未知状态患者的DFS获益相似。而在目前免疫治疗实践中，一般会排除EGFR等驱动基因阳性的患者，从这一研究结果中我们可以看到，辅助免疫治疗在EGFR阳性NSCLC患者中可能仍具有一定的应用前景，但因本次纳入EGFR阳性患者数量较少（n=43），后续应进一步探索并验证这一结果的客观性和科学性。

医脉通：您认为IMpower010研究对于NSCLC术后辅助治疗的格局有怎样的影响？对于阿替利珠单抗在NSCLC术后辅助治疗中的应用，您有怎样的期待或展望？

胡坚教授：IMpower010研究在NSCLC术后辅助免疫治疗探索过程中具有标志性的意义，填补了免疫治疗在NSCLC术后辅助治疗领域的空白，实现了辅助免疫治疗在早期NSCLC领域的突破，后续有待进一步探索，以明确免疫治疗阿替利珠单抗的术后辅助治疗地位。基于该研究结果，阿替利珠单抗成为第一款被批准用于NSCLC术后辅助治疗的免疫检查点抑制剂，开启了辅助免疫治疗新模式。相比免疫治疗晚期NSCLC，其在围手术期中的成功，将有重要的临床价值和意义，为更多早期NSCLC患者带来根治的机会，进一步改善患者的长期生存。在NSCLC临床治疗中，阿替利珠单抗将提供全新的辅助治疗策略，推动相关临床指南和共识更新，有望成为早期可切除NSCLC患者辅助治疗的新模式。

医脉通：科学管理不良反应，对保证治疗效果及提高患者生存获益具有重要意义。对于免疫相关不良事件（irAE）的管理，您有哪些宝贵的经验与大家分享？

胡坚教授：总体而言，免疫治疗不良反应的发生率较低，所以其安全性相对可控，但发生率低不等于不发生，尤其是对于某些重要器官的irAE，临床医生要给予高度关注。基于免疫治疗的独特作用机制，irAE的发生率、严重程度及不良反应类型有别于传统的化疗。免疫治疗最常见的irAE是腹泻、甲状腺功能减退、天门冬氨酸氨基转移酶升高、皮损等。需要注意的是，irAE具有临床表现千变万化的特点，一般先轻后重，也可以短期内出现免疫风暴，仍有很多未知的情况，尚需不断的探索和经验积累。

在临床实践过程中，irAE应坚持以“预防、评估、检查、治疗、监测”作为免疫治疗安全管理的重要原则，做到早期发现、准确诊断、精准治疗。其中，早期发现是一个非常重要的节点。我们在免疫治疗过程中，往往会要求家属或患者进行治疗日志的书写，要告诉主管医生每日的变化，包括食欲下降、口干、气急等，这些均可能是irAE最初的表现，应该正确鉴别AE和正常反应。如果能早期发现，并早期诊断，治疗会相对简单且疗效好；如果后期才发现，则会导致严重irAE。由于irAE涉及全身多个系统及器官，具体分级根据受累靶器官不同而有所差异。一般而言，对于1级-2级不良反应，及时给予正确治疗很快就会缓解；对于3级以上不良反应，则不能掉以轻心，引发关注，必须住院治疗或者在医生团队的精心指导下进行准确、足量的相关治疗，才能使不良反应得到有效控制；对于4级不良反应，我们应尽量避免其发生，因为4级不良反应有一定的致死率，尤其是免疫性心肌炎等，这类患者我们要给予高度重视，包括收入重症监护病房治疗等。所以，在科学管理irAE这方面，我们要投入更多的管理精力，同时在管理过程中积累更多经验，早发现、早诊断、早治疗，并给予足量合理的治疗。

浙大一院普胸外科团队介绍

浙江大学医学院附属第一医院（浙大一院）普胸外科是浙江省创建最早的集教学、科研、医疗为一体的现代化科室，是省内胸外科领域的带头学科，其综合实力位居省内领先、国内先进水平；连续5年排名全国Top20，排名稳步提升，2018年跻身全国胸外科综合排行榜前十。目前，普胸外科拥有庆春、之江、余杭、城站共4个病区，床位220张。

人才团队：目前科室共有医师44名，分别为主任医师6名、副主任医师7名、主治及住院医师31名、实验室工作人员1名；其中学科带头人为浙江大学求是特聘专家胡坚教授。

医疗水平：浙大一院普胸外科手术量/门诊量/住出院人数全省第一，居国内综合性医院专科前三。2020年手术量近10000例。达芬奇机器人手术已在本科室常规开展，手术量居全国前列。学科率先开展多种新型手术和诊疗新技术、新项目（电磁导航支气管镜等），具有很强的解决临床疑难杂症的综合能力。成立全国同行业第一个快速康复中心（病区），推动并实现ERAS理念向临床转化。

教学基地情况和博导数量：科室共有博导1名、硕导3名，已培养70余名硕士、博士及留学生。作为卫生部胸外科住院医生培训基地和浙江省唯一的胸外科住院医师临床培训基地，每年接收来自国内、外的进修医师50余名。

省级及国家级课题：学科承担“十三五”国家重点研发计划项目《医用内窥镜评价体系的构建和应用研究》的研究，以及国家自然科学基金、浙江省重点研发计划等各类科研项目共计60余项。

科研获奖情况：获浙江省科学技术进步奖二等奖、教育部科技进步二等奖、中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖、浙江省高校优秀科研成果二等奖等多项成果奖励。

论文发表情况、专利：在国内外杂志上发表各类论文200余篇，其中被SCI收录120余篇。在胸外科TOP期刊  J Thorac Cardiov Surg、Ann Thorac Surg、Eur J Cardiothorac Surg等高影响力杂志发表20余篇论文。专利授权10余项，其中发明专利2项。

实验室配备情况：浙大一院普胸外科拥有创新学科实验室，配备专职实验员1名，承担国家级、省部级等科研项目的研究。

参考文献：

1. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995 Oct 7;311(7010):899-909.

2. Pignon JP, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21):3552-3559.

3. Arriagada R, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data[J]. Lancet, 2010, 375(9722):1267-1277.

4. Goss GD, et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-6.

5. Kelly K, et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4007-14.

6. Yue D, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial.[J].The Lancet. Respiratory medicine,2018,6(11):863-873.

7. Zhong WZ, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ~ⅢA（N1~N2） EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology,2018,19(1): 139-148.

8. Wu YL, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.

9. He J, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.

10. Heather  A. Wakelee,  et al. IMpower 010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO. Abstract 8500.

11. Felip E, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.