运筹“围”幄 | 邱红教授盘点局部晚期胃癌免疫治疗研究进展

胃癌作为全球范围内最常见的瘤种之一，备受关注及重视，胃癌诊疗的发展日新月异。由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会与CSCO胃癌专家委员会共同主办，杭州东方临床肿瘤研究中心协办的“2021 CSCO胃癌专家委员会学术年会”于2021年12月3-4日在上海隆重召开。在会议上，华中科技大学附属同济医院邱红教授盘点了局部晚期胃癌免疫治疗研究进展。

从《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南》的更新中不难发现，免疫治疗在胃癌（GC）领域从晚期后线起步，一直在不断向前线推进，推荐等级不断加强，实现了治疗布局的新突破。随着免疫治疗理念在胃癌中的逐步应用，免疫检查点抑制剂在围手术期中的应用也在探索之中。

Session 1

胃癌术后辅助免疫治疗

CheckMate-577是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于新辅助同步放化疗（CRT）后序贯手术，术后未达病理完全缓解（pCR）的可切除局部晚期食管癌（EC）和胃食管交界处癌（GEJC）患者的疗效与安全性。研究共入组了794例患者，2∶1随机分配至接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗，总计治疗时长为1年。分层因素包括组织学类型(腺癌或鳞癌)、病理淋巴结状态(≥ypN1或ypN0)以及肿瘤细胞PD-L1表达(≥1% 或<1%)。研究的主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）和1、2、3年OS率。

2020年ESMO大会公布的CheckMate -577研究首轮结果显示，至少随访6.2个月时，纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位DFS翻倍，达22.4个月，可降低31%疾病复发或死亡风险（对照组11.0个月， HR=0.69，p = 0.0003），这是免疫治疗首次在GC/GEJC患者的辅助治疗中被证实可带来显著临床获益。

2021年ESMO大会公布的CheckMate -577研究更新结果显示，至少随访14个月时，纳武利尤单抗组中位DFS保持22.4个月，降低33%的疾病复发或死亡风险（对照组10.4个月，HR=0.67)。不仅如此，亚组分析显示，GEJC患者HR由0.87降到了0.80，随着随访时间的延长，GEJC患者获益趋势逐步加大。

这些结果进一步支持纳武利尤单抗是既往接受过新辅助CRT和手术治疗并且有病理残留的EC/GEJC患者的辅助治疗标准方案。但是CheckMate -577研究中亚洲人群仅占13%，并且在中国的临床实践中新辅助CRT普及率较低，所以临床推广尚需更多更多临床研究予以验证。

正在进行的EORTC 1707 VESTIGE研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比辅助化疗治疗术后ypN+和/或R1切除的GC/GEJC患者的疗效和安全性。

此外，ATTRACTION-05研究也在评估纳武利尤单抗联合S-1或CAPOX方案用于GC/GEJC亚洲患者辅助治疗的疗效和安全性。

Session 2

胃癌新辅助免疫治疗

近年来，新辅助治疗在胃癌综合性治疗中的作用愈发重要，新辅助治疗可使肿瘤降期，提高外科手术切除率及根治性切除率，降低肿瘤复发转移风险，从而为局部进展期胃癌病人带来生存获益。新辅助免疫治疗是免疫药物获批晚期胃癌一线治疗适应证后一个非常重要的探索方向。

由河南省肿瘤医院刘莺教授团队牵头的“卡瑞利珠单抗联合mFOLFOX6新辅助治疗可切除局晚期GC/GEJC的II期研究”在2021年ASCO会议上进行了报道。该研究纳入经超声内镜检查(EUS)和影像学检查证实临床分期≥T2和/或淋巴结阳性的局部晚期GC/GEJC患者，接受4个周期的卡瑞利珠单抗联合mFOLFOX6方案进行新辅助治疗。

2019年7月24日至2021年2月7日，该研究共招募60名患者。患者中位年龄为58岁(29-72岁)。所有患者均完成4个周期的新辅助治疗。其中 1例患者经成像确认为PD。此外，3例患者拒绝胃切除术并退出研究。最终，有56例患者接受手术治疗，其中4例在手术过程中发生腹腔转移，其余52例患者接受了D2根治手术，其中1例为R1切除，其余51例均达到R0切除，R0切除率高达98%(51/52)。pCR为10%(5/52)，31%(16/52)患者达到MpCR(TRG0和TRG1)。研究揭示，卡瑞利珠单抗联合mFOLFOX6方案新辅助治疗可切除局晚期GC/GEJC患者取得了令人满意的疗效。

DANTE研究评估了PD-L1单抗阿替利珠单抗联合FLOT方案用于潜在可切除局部进展期GC/GEJC的可行性。从当前公布的安全性分析结果来看，这一联合方案用于胃癌的新辅助治疗可行且安全。

2021年ASCO年会上公布一项avelumab联合化疗的围手术期治疗II期临床研究，显示出较好的疗效和安全性，目前研究继续进行中。

此外，信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗GC/GEJC的Ⅱ期临床研究pCR率达到了17.6%；特瑞普利单抗联合FLOT方案围手术期治疗可切除局部进展期GC/GEJC患者pCR率达到了25%，特别是在MSI-H患者中，pCR率可以达100%。

Neo-PLANET研究分析了卡瑞利珠单抗联合放化疗在局部晚期近端胃腺癌新辅助治疗中的安全性和有效性。中期分析结果显示，R0 切除率为 91.7%，12 例患者达到pCR（33.3%），主要病理学缓解（MPR）率为41.7%。

SHARED研究评估了信迪利单抗联合新辅助同步放化疗治疗局部晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效。研究共计纳入28例患者，在完成手术切除的19例患者中8例达到pCR（42.1%），14例达到MPR（73.7%），R0切除率达到94.7%，整体治疗显著且安全性可耐受。

其他正在进行的围术期研究包括KYENOTE-585、MATTERHORN、Ahead208等，期待这些试验的结果。