跬步千里，戴广海教授盘点本年度胃癌内科治疗进展

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胃癌作为全球范围内最常见的瘤种之一，备受关注及重视，胃癌诊疗的发展日新月异。由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会与CSCO胃癌专家委员会共同主办，杭州东方临床肿瘤研究中心协办的“2021 CSCO胃癌专家委员会学术年会”于2021年12月3-4日在上海隆重召开。在会议上，解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科主任戴广海教授盘点了2021年度胃癌内科治疗的进展。

2021年度胃癌免疫治疗进展

HER2阴性胃癌

ORIENT-16研究

ORIENT-16研究是一项随机双盲、多中心的III期临床试验（NCT03745170），旨在评估信迪利单抗联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性。主要研究终点是总体人群和程序性死亡受体-配体1（PD-L1）阳性人群的总生存期。结果显示，信迪利单抗联合化疗显著降低综合阳性评分（CPS）≥5人群（HR 0.660，95% CI 0.505-0.864，p=0.0023）和总体人群（HR 0.766，95% CI 0.626-0.936，p=0.0090）的死亡风险，达到预设的优效性标准；中位总生存期（mOS）在CPS≥5人群延长5.5个月（18.4月 vs 12.9月），总体人群延长2.9个月（15.2月 vs 12.3月）。OS在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。

CheckMate-649研究

CheckMate-649研究是一项全球多中心、开放标签、III期临床研究。其研究结果表明，纳武利尤单抗+化疗继续显示生存获益，但纳武利尤单抗+伊匹木单抗未显示优势；在CPS≥5和所有随机人群中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗OS均未显示出优势，但双免缓解持续时间（DOR）均显著延长。

面临问题及未来探索

目前已完成的研究有CheckMate-649、ATTRACTION-4、KEYNOTE-062、JAVELIN GASTRIC 100、ORIENT-16研究，正在进行中的研究有SHR-1210-III-310、KEYNOTE-859、E7080/MK-7902、CIBI308E301、BGB-A317-305、NCT03802591研究。

戴广海教授表示，在研究中，随着PD-L1的选择增加，免疫治疗+化疗获益趋势更加明显，意向治疗分析人群的阳性是否有PD-L1驱动还不得而知，需要参考CheckMate-649以及ORIENT-16研究中CPS<1和CPS<5的数据，并且检测的标准化亟需确立。

对于一些其他治疗模式的探索研究，初步结果提示卡瑞利珠单抗+化疗序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌，具有良好的抗肿瘤活性和生存期，安全性可控。此外，PLATFORM研究是一项前瞻性、开放标签、多中心II期研究，评估一线化疗后度伐利尤单抗维持治疗用于食管、胃及胃食管交界处腺癌的疗效，其研究结果表示，观察组和度伐利尤单抗维持治疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为3.2个月和4.7个月，差异没有统计学意义。两组的中位OS分别为11.4个月和11.3个月，差异也没有统计学意义。在3个月时观察组无患者缓解，度伐利尤单抗维持治疗组客观缓解率（ORR）为6%，其中完全缓解率（CR）为2%，部分缓解率（PR）为4%。对于免疫单药的价值方面，KEYNOTE-062研究表示，无论是PD-L1 CPS≥1还是CPS≥10的患者，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，并未取得更优的OS，但是对于CPS≥10的患者，可以考虑帕博利珠单抗单药治疗，特别是化疗耐受性差的患者。

HER2阳性胃癌

KEYNOTE-811研究

KEYNOTE-811研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在对比帕博利珠单抗联合一线标准治疗和一线标准治疗在HER2+转移性胃及胃食管交界处腺癌的临床疗效，其研究结果提示，帕博利珠单抗联合标准一线治疗方案（SOC）组的ORR（95%CI）为74.4%（66.2-81.6），安慰剂联用SOC组的ORR为51.9%（43.0-60.7）；两组的CR率分别为11.3%和3.1%，DCR分别为96.2%和89.3%。帕博利珠单抗联用SOC组的中位（范围）DOR为10.6个月（范围1.1-16.5），安慰剂联用SOC组为9.5个月（范围1.4-15.4）。基于该研究结果，帕博利珠单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的HER2阳性晚期胃癌一线适应症。

INTEGA研究

INTEGA研究为伊匹木单抗或FOLFOX化疗方案联合纳武利尤单抗、曲妥珠单抗在既往未接受过系统治疗的HER2阳性晚期胃食管交界处腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照、单中心II期研究。其研究结果表明去化疗的双免疫联合曲妥珠单抗治疗没有增加HER2阳性晚期胃癌患者OS、PFS获益。

2021年度胃癌靶向治疗进展

HER2靶点

Zanidatamab（ZW25）

ZWI-ZW25-201(NCT03929666)是一项正在进行的多中心、全球、Ⅱ期的开放标签研究，旨在评估ZW25+标准一线联合化疗方案在局部晚期、无法切除或转移性的HER2表达的胃食管癌受试者（包括胃食管腺癌）中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。其研究结果表明，在安全性方面，36例胃食管腺癌患者中，19例（53%）继续接受研究治疗，12例（33%）因疾病进展而停止治疗，4例（11%）因临床进展而停止治疗，1例（3%）由医生决定停止治疗；此外，所有治疗方案的总体ORR为75%，中位DOR为16.4个月，中位PFS为12个月。

抗体偶联药T-DXd（DS-8201）

DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、开放标签、随机、II期研究，共入组187例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃及胃食管交界处腺癌患者，其研究结果提示，DS-8201组的ORR和OS显著优于化疗组：两组的ORR分别为51%和14% （P<0.001），中位OS分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01），中位PFS为5.6个月和3.5个月。

DESTINY-Gastric02是评估T-DXd治疗HER2+胃及胃食管交界处腺癌患者的开放标签、多中心的Ⅱ期试验。该研究共纳入了79例患者，每例患者以6.4mg/kg Q3W的标准用药，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗）。截至2021年4月9日，研究达到了主要终点和关键次要终点：在79例可评估患者中，通过独立中央审查（ICR）评估的ORR为38%，疾病控制率（DCR）可达81%。中位PFS为5.5个月，DOR为8.1个月。

FGFR2b靶点

FIGHT研究是Bemarituzumab联合mFOLFOX6对比安慰剂联合mFOLFOX6方案在一线治疗FGFR2b+、晚期胃及胃食管交界处腺癌的随机、双盲、安慰剂对照、II期临床试验，其研究结果提示，FGFR2b+过表达程度与Bemarituzumab疗效呈正相关，Bemarituzumab显著延长了患者中位OS5.7个月。

小结：

1. 胃癌内科治疗已经全面进入免疫治疗时代；

2.  晚期胃癌一线免疫治疗证据逐渐充实，但仍有很多需要探索的问题；

3.  靶向治疗主要是针对HER2靶点的ZW25和ADC药物以及针对FGFR2b的Bemarituzumab初步研究显示了较好的疗效，但尚需大型随机对照研究进一步证实。