【RCC文献月评-4】专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

“肾癌文献月评项目”秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。为了促进肾癌领域疾病认知和学术提升，诺华医学部启动肾癌文献月评项目，成立以CUA青委为主专家点评组，以此结合中国实践进行深入点评，本期为肾癌文献月评第四期。

本期汇总了2020年6月发表的热点高水平研究，聚焦肾癌免疫、靶向和手术治疗策略以及分子层面最新研究进展的内容，特别邀请南昌大学第一附属医院傅斌教授为我们带来深入解读。

肾细胞癌患者免疫治疗再次治疗的安全性和有效性评估

重要性：多种免疫检查点抑制剂(ICIs)已被批准用于转移性肾细胞癌(mRCC)患者，但ICI再次治疗在mRCC患者中的有效性和安全性尚不清楚。

目的：评估mRCC患者ICI再次治疗的安全性和有效性。

研究设计、设置地点和参与者：此项多中心回顾性队列研究纳入来自2012年1月至2019年12月期间美国9家中心的连续mRCC患者，这些患者在2012年1月至2019年12月期间接受了至少2种不同的ICI(ICI-1，ICI-2)治疗。

暴露：这些mRCC患者接受ICI(抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、抗程序性细胞死亡蛋白1或抗程序性细胞死亡配体1)单药或与其他疗法联合治疗，至少使用2种不同的方案治疗mRCC。

主要研究结果及测定：研究者评估的最佳总体应答和免疫相关不良事件。

结果：共纳入69例mRCC患者，mRCC确诊时的中位年龄为61岁(范围：36~86岁)，其中，男性50例，女性19例。在ICI-1中，最常见的治疗方案为单药ICI[n=27(39%)]或ICI联合靶向治疗[n=29(42%)]，而在ICI-2中，最常见的治疗方案是单药ICI[n=26(38%)]或两种ICI[n=22(32%)]联合治疗。大多数患者由于疾病进展[n=50(72%)]或毒副作用[n=16(23%)]而停用ICI-1。ICI-1和ICI-2的总应答率分别为37%和23%。既往对ICI-1应答的患者对ICI-2应答的可能性最大[7/24(29%)]，这类患者的应答率高于ICI-1治疗后疾病进展的患者ICI-2治疗应答率 [3/14(21%)]，ICI-2中接受单药ICI的患者应答率为7/23例(30%)。ICI-1和ICI-2治疗后分别有18例患者(26%)和11例患者(16%)出现了3级或更高级别以上的免疫相关不良事件，但没有发生与治疗相关的死亡事件。

结论和意义：此项多中心队列研究的结果表明，mRCC患者接受ICI再次治疗可能是安全和有效的，总应答率为23%。但需要来自前瞻性研究的数据来验证这些发现，并确定序贯ICI方案在mRCC治疗中的作用。

专家点评

免疫检查点抑制剂不管针对CTLA-4还是PD-1/PD-L1抑制剂目前在国内均没有获批用于晚期肾癌治疗的适应症。本回顾性研究发现ICI-1方案即免疫检查点抑制剂联合靶向的治疗方案总反应应答率更高，并且在对ICI1方案有效高应答率的患者对二线的ICI-2即单药或者两种免疫联合应答率高，导致疗效差异的原因如何，值得探寻。另外本报道属于小样本回顾研究，仍需大样本的临床研究进一步证实。

图1.选定患者群体对免疫检查点抑制剂再次治疗(ICI-2)的应答。在第一疗程的免疫检查点抑制剂治疗(ICI-1)中，共有68例可评估的患者，在ICI-2中，共有64例可评估的患者。

PD：疾病进展；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；TT：靶向治疗。

晚期肾透明细胞癌中体细胞改变和免疫浸润的相互作用调节肿瘤对PD-1阻断的应答

摘要：PD-1阻断改变了晚期肾透明细胞癌(ccRCC)的治疗方式，但PD-1应答的驱动因素和耐药机制仍未彻底阐明。在此，研究者通过全外显子组和RNA测序结合免疫荧光法，分析前瞻性临床试验中参与PD-1阻断治疗的晚期ccRCC患者的592个肿瘤样本，以揭示治疗应答的免疫基因组决定因素。虽然常规的基因组标志物(如肿瘤突变负荷和新抗原负荷)和CD8+T细胞浸润程度与临床反应无关，但研究人员发现了大量与PD-1阻断应答或耐药相关的染色体改变。这些晚期ccRCC患者的肿瘤CD8+T细胞高度浸润，仅27%的肿瘤为非浸润表型。研究结果显示，与非浸润性肿瘤相比，浸润的肿瘤耗尽了有利的PBRM1突变，并富集了不利的9p21.3染色体丢失，从而证明了免疫表型与体系基因改变的相互作用如何影响治疗效果。

专家点评

免疫治疗在肾癌治疗中有着重要的地位, 但免疫联合治疗的疗效可能只来源于其中一种药物, 也有可能是由于双药之间的协同作用, 如何理解PD-1单药在肾癌治疗中的有效性和耐药性，对于药物选择至关重要,  因此该研究中对于在免疫治疗中免疫浸润和体系变异的相互作用的探索是非常有意义的，期待未来的临床研究中有着更多该方面的证据。

SAVOIR Ⅲ期随机临床试验：沃利替尼与舒尼替尼治疗MET-驱动的乳头状肾细胞癌的疗效比较

研究背景：乳头状肾癌(PRCC)是最常见的非透明细胞肾细胞癌。部分PRCC病例是由MET驱动的，靶向抑制MET可能是一种治疗方法。

目的：评价沃利替尼与舒尼替尼相比，沃利替尼是否是MET驱动型PRCC更好的治疗选择。

研究设计：SAVOIR 研究是Ⅲ期，开放性，多中心，随机临床试验，于2017年7月至2019年8月期间在7个国家的32个中心进行。纳入标准为MET驱动的转移PRCC的成人患者，有一个或多个可测量病灶。排除标准包括既往接受过舒尼替尼或其他MET抑制剂治疗。治疗方法：口服沃利替尼600 mg，每日1次(qd)，或口服舒尼替尼50 mg，qd，服用4周，停药2周。主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间和安全性/耐受性。

结果：在数据截止点，60例患者被随机分组(沃利替尼组n=33；舒尼替尼组n=27)；大多数患者伴7号染色体增益(gain)[沃利替尼组，30例(91%)；舒尼替尼组，26例(96%)]，既往未接受治疗[沃利替尼组，28例(85%)；舒尼替尼组，25例(93%)]。舒尼替尼治疗MET驱动肾癌患者的PFS的外部数据可用后，研究登记即关闭。

与舒尼替尼组相比，沃利替尼组的患者PFS、OS和ORR在数值上更高。两组的中位PFS无统计学差异：沃利替尼组为7.0个月(95%CI，2.8-不可估)，舒尼替尼组为5.6个月(95%CI，4.1-6.9)[危险比(HR)，0.71；95%CI，0.37-1.36；P=0.31]。沃利替尼和舒尼替尼组分别有14例(42%)和22例(81%)患者有3级或以上的不良事件(AEs)，以及10例(30%)和20例(74%)发生AE相关的剂量调整。

结论：虽然患者的数量和随访数据有限，但与舒尼替尼治疗相比，沃利替尼治疗显示出积极的疗效，3级或以上级别的不良事件和剂量调整更少。有必要进一步研究沃利替尼作为MET驱动的PRCC的治疗选择。

专家点评

SAVOIR研究的结果表明，尽管样本量有限以及相关研究终点均未达到显著性，但从数据上来看沃利替尼显示了令人鼓舞的疗效以及较好的安全性特征，目前乳头状肾癌患者依然存在着未被满足的治疗需求,  期待沃利替尼作为MET驱动乳头状肾细胞癌的治疗选择的进一步的研究证据。

有体征或症状的mRCC患者的减瘤性肾切除术：对肾细胞癌指南的启示

摘要：减瘤性肾切除术(CN)在mRCC患者中的作用尚不明确。对317例接受CN治疗的mRCC患者进行了观察研究。症状性mRCC被定义为与疾病相关的任何体征或症状的存在。体征或症状的缓解和改善分别定义为基线记录的所有体征和症状消失，以及基线记录至少一个体征或症状消失。CN治疗后体征或症状缓解和改善率分别为43%和71%。CN后局部体征或症状缓解和改善率分别为91%和95%。任何并发症和主要并发症发生率分别为37%和10%。在mRCC诊断中，三分之二的患者有任意体征或症状，三分之一的患者有局部体征或症状。CN对症状状态有积极影响。

患者总结：大多数转移性肾细胞癌患者都有症状，并且他们应该意识到减瘤性肾切除术对症状有积极的影响。

专家点评

对于mRCC患者，CN对比根治性肾切除(RN)可以获得更好的生存获益；而通过CARMENA研究和SURTIME研究发现，延迟CN患者对比单纯系统治疗或者立即CN的患者，生存获益更明显。本文的研究对有体征或症状的mRCC患者CN治疗的作用效果进行了探索，CN治疗后体征或症状缓解和改善率分别为43%和71%，CN对症状状态有积极影响。在mRCC诊断中，三分之二的患者有任意体征或症状，三分之一的患者有局部体征或症状，那么CN对mRCC患者症状的积极影响是否也是患者最终生存获益的有利因素之一还有待进一步的研究分析和探讨。

CircTLK1通过对miR-136-5p的吸附作用促进肾细胞癌增殖和转移

实验目的：环状RNA(circRNAs)是一种新型的非编码RNA(ncRNA)，是通过环结构形成的共价连接的环状构型。大量证据表明，circRNA是肿瘤发生和发展的潜在生物标记物和重要的调控因子。然而，circRNAs在肾细胞癌(RCC)中的确切作用仍不清楚。

实验方法：通过对RCC细胞系的circRNA进行高通量测序，确定了circRNA TLK1(circTLK1)是一个来源于TLK1基因的新候选circRNA。利用qRT-PCR检测RCC组织和细胞中mRNA、circRNA和miRNA的表达水平，进行功能丧失实验以检测circTLK1在体内外对肾癌细胞表型的生物学作用，并采用RNA-FISH(RNA的荧光原位杂交)、RNA pull-down、双荧光素酶报告、Western blot和免疫组织化学等方法研究circTLK1发挥功能的分子机制。

实验结果：circTLK1在RCC中表达上调，且与远处转移和预后不良呈正相关。circTLK1沉默显著抑制RCC细胞在体内外增殖、迁移和侵袭。circTLK1主要分布在细胞质中，通过对miR-136-5p的吸附作用正向调控CBX4表达。强制CBX4表达能逆转circTLK1沉默诱导的RCC细胞表型抑制。此外，RCC组织中CBX4表达与血管内皮生长因子A(VEGFA)的表达呈正相关。CBX4基因敲除可显著抑制RCC细胞VEGFA的表达。

结论：总之，研究结果表明，circTLK1通过对miR-136-5p的吸附作用增加CBX4的表达，从而在RCC的进展中发挥关键作用。circTLK1可作为RCC的诊断标志物和治疗靶点。

专家点评

近年来，随着RNA测序的发展，通过circRNA特异性生物信息学技术，circRNA已被发现在细胞类型、组织、生物体特异性低水平表达。越来越多的证据表明，circRNA参与多种疾病的发生、进展、包括神经系统疾病、心血管疾病、骨关节炎和癌症。特别是在肿瘤生长、转移发挥重要作用。circAKT3通过调节miR-296-3p/E-cadherin信号来抑制透明细胞肾细胞癌转移。此外，circPCNXL2可以通过调节miR-153/ZEB2轴调控来促进RCC细胞的增殖和侵袭。最后，circRNAZNF609海绵化miR-138-5P，通过增加FOXP4促进RCC细胞的增殖和侵袭。然而，circRNAs在肾细胞癌中的作用和机制仍不清楚， 在该研究中，发现CBX4在RCC组织中上调，并且和肿瘤大小、远处转移、预后差相关，CBX4基因敲除后可以抑制细胞增殖，迁移以及肾细胞癌的侵袭。与之前的结果一致，减少CBX4表达可以抑制VEGFA的mRNA蛋白表达，为了验证circTLK2和CBX的信号交叉，该研究发现减弱circTLK1表达可降低mRNA和蛋白质中CBX4的表达。此外，CBX4上调消除了circTLK1对细胞增殖和转移的抑制作用，可能支持假设：circTLK1的作用类似ceRNA,通过吸收RCC中的miR-136-5P来促进CBX4 介导增殖和转移。