乐卫玛联合HAIC或TACE——中晚期肝癌一线治疗新选择

我国70%的原发性肝细胞癌 （HCC）在发现时已属于晚期，多伴有肝内血管侵犯或肝外转移，因此已无法进行手术根治性治疗。在欧美国家，根据全球应用最广泛的巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC），这类患者属于C期^[1]，一线治疗手段为靶向治疗药物仑伐替尼（商品名：乐卫玛）与索拉非尼（商品名：多吉美）以及以“T+A”为代表的免疫联合抗血管生成治疗方案。

然而， 2019年国家卫生健康委员会医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中， 这类患者被分为CNLC IIIa 和IIIb期， 而且治疗手段更多样化，包括经肝动脉化疗栓塞术（TACE）， 手术（IIIa期）， 在系统治疗中还包括了FOLFOX4 化疗方案^[2]。

在2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）的肝癌指南中，还将肝动脉灌注FOLFOX化疗（HAIC-FOLFOX）和TACE联合系统治疗分别用于IIIa和IIIb期肝癌患者的一线治疗列为II级专家推荐^[3]。

乐卫玛联合HAIC治疗晚期肝癌ORR逾70%

2019年5月JAMA Oncology发表的由中国肝胆外科专家牵头开展的索拉非尼联合HAIC治疗伴门脉侵犯BCLC C期（32.4%同时伴有肝外转移）， 肝功能Child-Pugh A级， ECOG体力状态评分0~2分的晚期HCC研究结果显示，中位随访期为10个月，联合治疗组（125例）中位总生存期（OS）显著长于索拉非尼组（122例），分别为13.37个月和7.13个月（HR，0.35；P <0.001）；3个月、6个月和9个月的OS率也高于索拉非尼组， 分别为96% vs 87.7%、82.4% vs 59.0%、65.6% vs 24.6%；中位无进展生存 （PFS） 更优 （7.03个月 vs 2.6个月；P <0.001）；联合治疗组的客观缓解率 （ORR） 远高于索拉非尼组 （RECIST标准：40.8% vs 2.46%；P <0.001）[4] 。

2020年美国临床肿瘤学（ASCO）大会发布了由广东省人民医院陈晓明教授牵头开展的多靶点激酶抑制剂仑伐替尼联合HAIC-mFOLFOX一线治疗晚期肝癌的回顾性研究结果（摘要#e16603）。结果显示，联合治疗24例伴随肝内血管侵犯 （17例) 或同时血管侵犯和肝外转移 （7例) 的CNLC IIIa和IIIb期 HCC （Child-pugh A, 83.3%， Child-pugh B 16.7%） 的ORR分别为58.3% （RECIST标准） 和66.7%（mRECIST）， 疾病控制率（DCR）达到79.1%[5]。

中位随访11.3个月的PFS为8.1个月，6个月、 9个月和12个月的OS率分别为91.7%、83.3%和75%^[5]。

近日，据陈晓明教授在接受本平台采访时透露，该研究入选病例数已扩展至68例（截至今年9月），ORR （mRECIST标准）仍然接近70%， 具体数据结果计划在2022年ASCO发布。 

HAIC联合仑伐替尼治疗晚期HCC的疗效优于其联合索拉非尼方案在意料之中

在2007年至2017年的十年期间，索拉非尼一直是晚期HCC唯一的标准治疗方案。2017年首次公布的仑伐替尼头对头对比索拉非尼的 III 期REFLECT临床研究结果显示，乐卫玛（仑伐替尼）治疗不可切除的中国HCC患者的 ORR、 PFS、TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍[6]。

乐卫玛（仑伐替尼）治疗不可切除的中国HCC的 ORR， PFS， TTP 以及 OS优于索拉非尼 ^[6]

由我国专家牵头开展的多项II期和III期回顾性或前瞻性临床研究结果显示，HAIC治疗中期和晚期HCC的ORR在40%-50%[7-8]。陈晓明教授认为，HAIC具有快速起效、高效缩瘤的特点，其与仑伐替尼的联合治疗进一步提升了ORR，有望让更多患者实现转化降期后的肿瘤切除，从而提升中晚期HCC患者的远期生存。

乐卫玛联合TACE治疗中晚期肝癌提升ORR，延长OS

经TACE介入治疗已成为目前国内原发性HCC非手术治疗的首选方案，也是目前应用最广泛的肝癌治疗方案。在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中， TACE治疗覆盖分期广，而且针对IIb和IIIa期HCC，  TACE被推荐作为主要治疗手段。另外，TACE也被推荐用于治疗预后差的伴有门静脉癌栓的IIIb期HCC。

但是， TACE治疗中晚期肝癌也存在局限性。“一方面TACE单次栓塞很难达到完 全的肿瘤坏死，尤其是治疗直径超过7cm的肿瘤血供丰富的较大肝脏肿瘤，很难 通过栓塞完全堵塞肿瘤血管”，据陈晓明教授介绍， “而残癌细胞在缺氧环境中 生物学特性可发生改变，从而具有更强的增殖和侵袭能力；另外，TACE会对肝 炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担。”

近年来一些研究结果也显示，系统药物联合介入用于中晚期肝癌的治疗具有更高的有效率，在降期转化和手术切除方面显示了巨大的临床应用潜力。

《Hepatology International》今年发表了由上海东方肝胆医院开展的全球首个仑伐替尼联合TACE治疗不可切除的HCC（BCLC B期 49.2%， BCLC C期 46.7%）的回顾性对照研究结果^[9]。

中国回顾性分析：TACE联合仑伐替尼可显著改善患者生存， ORR 68.3%^[9]

研究结果显示，TACE 联合乐卫玛（仑伐替尼）治疗不可切除HCC（60例，35%伴门静脉侵犯， 15%伴肝外转移） 较单纯TACE组（60例，45%伴门静脉侵犯，15%伴肝外转移）可显著延长2年OS率（ 79.8% vs. 49.2%, P=0.047)和2年PFS率（45.5% vs. 38.0%, P<0.001)^[2]，显著提升ORR（68.3% vs. 31.7%, P<0.001），而且在BCLC-C期患者中，疗效提升更显著（64.0% vs 22.6%, P=0.002)。

TACE联合仑伐替尼治疗不同分期HCC的ORR^[9]

陈晓明教授指出， TACE与具有同时抑制VEGF、FGF信号通路引发血管生成类靶向药物的联合可降低TACE治疗后诱发的肿瘤新生血管形成，降低TACE术后肝癌复发与肝内外转移的几率，从而加强TACE的远期疗效。“而且，乐卫玛（仑伐替尼）治疗多伴有乙型肝炎感染的中国HCC患者所显示的高ORR、快速应答、短半衰期以及安全性有利于优化TACE的治疗。”

乐卫玛（仑伐替尼）可多渠道优化TACE治疗

今年由中国医师协会介入医师分会制订的2021年更新版《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南》首次推荐TACE联合靶向治疗高肿瘤负荷的中期HCC，以及仑伐替尼一线治疗肿瘤负荷超出Up-to-seven标准的中期肝癌^[10]。

《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南》对于联合系统治疗药物的推荐意见^[10]

“T+A”vs乐卫玛＋TACE/HAIC

2019年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲大会上，PD-L1免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物贝伐珠单抗方案(“T+A”方案) 对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的全球III期、多中心、开放标签研究IMbrave 150首次公布了研究结果， 显示联合治疗方案带来比索拉非尼更显著的OS获益。2021年ASCO-GI大会公布的IMbrave 150更新结果显示，在中位随访15.6个月时，“T+A”方案可显著降低死亡风险34%，中位OS达到19.2个月，优于索拉非尼治疗组的13.4个月（HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85）；在中国亚群中，中位OS达到了24.0个月， 优于索拉非尼治疗组的11.4个月（HR=0.53; 95% CI: 0.35-0.80）。“T+A”方案已于2020年10月在国内获批一线治疗不可切除晚期HCC。

在IMbrave 150研究的入组患者中，伴有肝外转移的患者占多数（63%），伴有大血管侵犯的例数仅占37%^[11]， 但是，晚期HCC初诊时通常更多表现为具有巨大肝脏肿块和大血管浸润，而肝外转移较少（77.5% vs 37.9%）^[12]；而且“T+A”方案的ORR（mRECIST标准）为33.2%^[11]， 低于仑伐替尼联合HAIC或TACE治疗BCLC C期肝癌的ORR。

陈晓明教授坦言，就临床实践结果和现有的小样本研究数据结果来看，相比仑伐替尼联合TACE或HAIC，靶向联合免疫一线治疗晚期肝癌的疗效和生存获益其实略逊一筹，但是目前迫切需要III期临床研究带来的高级别循证医学证据来证明这一点。 

据陈晓明教授透露，头对头对比TACE/HAIC等局部治疗与“T+A”方案一线治疗晚期HCC的全国多中心III期临床研究已在计划之中。 

无论二联还是三联方案 仑伐替尼都将是基础

今年的美国ASCO年会公布了由我国肝胆外科专家团队牵头开展的一项PD-1联合仑伐替尼和HAIC（三联方案）一线治疗晚期HCC的II期临床研究结果。“三联”方案一线治疗36例BCLC C期（86.1% 伴有肿瘤侵犯门静脉，27.8%有肝外转移）HCC的ORR为 66.7% (mRECIST标准）， 中位PFS 为10.5个月，6个月的PFS率为80.6%， 中位OS未达到。

虽然“三联”方案的ORR和PFS都优于“T+A”方案的ORR（33.2%）和PFS（6.8个月）以及6个月PFS率（54.5%）， 但是相比陈晓明教授在2020年ASCO公布的仑伐替尼联合HAIC (“二联”方案）66.7% （mRECIST标准）的ORR， “三联”方案的优势似乎并不明显。

据陈晓明教授透露，当前已有计划回顾性对比“三联”和“二联”方案，但是无论结果如何，仑伐替尼都将在BCLC C 期HCC治疗方案中占据重要地位，而且，仑伐替尼联合HAIC/TACE 未来或将成为中晚期HCC的基石治疗方案，并根据细分患者具体情况，在此基础上加入PD-1或其它系统治疗药物，或者考虑联合放疗，治疗伴有门静脉癌栓的HCC。

中晚期肝癌存在巨大肿瘤异质性，需要多种手段联合的多学科综合治疗，而当前的BCLC分期及其对治疗方案的指导意见已无法满足国内肝癌患者的治疗需求。“当前有越来越多的介入科和中国肝胆外科专家牵头开展仑伐替尼等系统治疗药物联合HAIC/TACE以及手术切除等局部手段治疗中晚期东方HCC人群的II期/III期临床研究，随着这些更高级别循证医学证据的“出炉”并在世界舞台上发布，这些“中国声音”势必推动BCLC分期进一步细化，治疗策略进一步优化，并为提升中国以及世界肝癌治疗水平做出贡献”， 陈晓明教授期望，信心满满。 

参考文献：

[1] Augusto Villanueva, Hepatocellular Carcinoma, N Engl J Med 2019;380:1450-62. DOI: 10.1056/NEJMra1713263

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局．原发性肝癌诊疗规范（2019年版）[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2020，6（2）：55-85

[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊疗指南 （2020版）[M]. 北京：人民卫生医学出版社, 2020：59-60.

[4] He M, Li Q, Zou R, et al. Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin, fluorouracil, and leuc- ovorin vs.sorafenib alone for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion: a randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol,2019,5(7):953-960. DOI:10.1001/jama oncol. 2019.0250.

[5] Qicong Mai, Zhiqiang Mo, Feng Shi, et al . Lenvatinib plus hepatic arterial infusion of modified FOLFOX regime in patients with advanced hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr e16603)

[6] 卫材提供数据

[7] LYU N, KONG Y, MU L, et al. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin vs. sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2018, 69(1):60-69.

[8] HE M K, LE Y, LI Q J, et al. Hepatic artery infusion chemoth- erapy using mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massive unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized study[J]. Chin J Cancer, 2017, 36(1):83

[9] Zhigang Fu, Xiaowei Li, Jiaming Zhong, et al. Lenvatinib in combination with transarterial chemoembolization for treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a retrospective controlled study[J]. Hepatol Int. 2021 ;15(3):663-675

[10]《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南》，中国医师协会介入医师分会中华医学杂志, 2018, 98(47) : 3811-3819. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.47.002

[11] Richard S. Finn et al., Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma，N Engl J Med 2020;382:1894-905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745

[12] Hepatic Arterial Infusion chemotherapy or oxaliplatin plus fluorouracil versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: a biomolecular exploratory, randomized phase 3 trial，The FOHAIC-1 Study