对立与融合：驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗

免疫检查点抑制剂在驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了良好疗效。但在大部分的免疫治疗临床研究中，EGFR/ALK等主要驱动基因突变的NSCLC患者会被排除在外，或者仅占极小的比例，驱动基因突变和免疫治疗真的是对立的吗？在近日召开的第七届中国·沈阳恶性肿瘤综合治疗高峰论坛上，中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授分享了驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗进展。

李峻岭教授介绍，不同的肺癌驱动基因具有不同的基因突变负荷，因此接受免疫治疗的疗效也不尽相同。

Session 1

EGFR基因突变与免疫疗效

早期多项临床试验数据显示免疫治疗用于EGFR突变NSCLC 2线及以上治疗，疗效有限。EGFR突变影响免疫治疗疗效的原因可能有以下几个方面：

1、EGFR突变与PD-L1低表达相关；

2、驱动基因突变阳性患者TMB较低；

3、EGFR突变是超进展的原因之一；

4、驱动基因突变阳性患者的免疫微环境不利于免疫治疗。

研究发现，不同EGFR突变亚型中，EGFR L861Q突变患者接受免疫治疗的疗效最差，EGFR G719突变患者接受免疫治疗的疗效最好，而EGFR 19缺失突变患者的总有效率显著低于 L858R突变患者。此外，联合治疗或许能够打破EGFR突变患者免疫治疗疗效不佳的僵局。

IMpower150研究是一项探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂/紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。亚组分析显示，在EGFR敏感突变的NSCLC患者中，与化疗+抗血管生成相比，免疫+化疗+抗血管生成取得了无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益。但需要注意的是，该研究中的亚组分析样本数量较少，证据级别有限，在选择该治疗方案前，一定要充分考虑到获益可能及潜在的治疗风险。

Session 2

ALK突变与免疫治疗疗效

ATLANTIC研究评估了PD-L1单抗度伐利尤单抗单药在接受过2/3线治疗的EGFR/ALK突变NSCLC患者中的疗效及安全性。结果显示，虽然ALK突变患者也取得了肿瘤缓解，但PFS和OS获益不如EGFR突变患者。

此外，ALK-TKI作为携带ALK突变NSCLC患者的标准治疗方案，极大地提高了患者的远期生存，那么ALK-TKI类药物和免疫强强联合能否进一步提高疗效？一项1b期研究正在评估阿替利珠单抗联合阿来替尼（NCT02013219）在初治晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效。中位随访16.9个月后，在可评估的21例患者中，3级不良事件（AEs）发生率为66.7%，严重AEs发生率为33.3%，未出现4-5级AEs，未观察到剂量限制性毒性。客观缓解率（ORR）为85.7%，中位PFS为21.7个月，中位缓解持续时间为20.3个月，尚需要长时间随访以评估该联合方案的潜在生存获益。

Session 3

KRAS突变与免疫治疗疗效

KRAS在肺腺癌中的突变率为15%～30%。多项临床研究证实，KRAS突变NSCLC患者可以从免疫治疗中获益，可能与KRAS突变患者具有较高的PD-L1表达水平和较高的tTMB状态相关。

CheckMate 057研究亚组分析发现，62例有KRAS突变的患者能够从纳武利尤单抗二线治疗中取得更好的OS获益（HR=0.52,95%CI 0.29～0.95），而无KRAS突变患者，OS获益有限（HR=0.98,95%CI 0.29～0.95）。OAK研究亚组分析结果显示，59例KRAS突变患者同样能够中阿替利珠单抗治疗中取得OS获益（HR=0.71,95%CI 0.38～1.35）。

此外，KRAS G12C突变NSCLC患者的免疫治疗疗效更值得关注。从KEYNOTE-042和KEYNOTE-189研究的探索性分析结果中观察到，对于KRAS突变和KRAS G12C突变非鳞NSCLC患者，似乎更能够从帕博利珠单抗单药治疗中取得OS获益（HR=0.42和HR=0.28），从帕博利珠单抗联合化疗中取得的OS获益相对较小（HR=0.79和HR=1.14）。当然由于研究样本量较少，同时两项研究的患者特征可能存在差异，因此需要谨慎看待。

Session 4

其他驱动基因突变与免疫治疗疗效

STK11突变NSCLC患者：免疫治疗获益有限

STK11是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过激活AMP激酶（AMPK）和AMPK相关家族成员，在细胞代谢和能量感应中有着关键的调节作用。STK11突变可能会影响免疫识别基因和蛋白的表达，包括干扰素基因刺激蛋白（STING）。有研究分析了非鳞状 NSCLC STK11突变在三项独立临床试验（study 1108/ATLANTIC研究/study 006）中与免疫应答的相关性。研究显示，与STK11野生型患者相比，STK11突变型患者的ORR和中位OS明显降低。 

MET ex14突变NSCLC患者：PD-L1高表达而TMB普遍较低，免疫疗效差

MET功能失调已被证实是肿瘤发生的驱动因素。与许多其它原癌基因相比，MET的显著特点是三种不同类型的基因突变均可导致肿瘤的发生，包括MET 14 外显子跳跃突变、MET扩增和MET融合等。

欧美十国回顾性的IMMUNOTARGET研究纳入36例MET基因异常患者，其中MET扩增13例，MET14外显子跳跃突变23例。结果显示，MET基因异常患者接受单药免疫治疗的ORR为16%，50%的患者疾病进展，36.4%的患者为快速进展（治疗2个月内进展），中位PFS为3.4个月，12个月PFS率为23.4%，中位OS为18.4个月。MET14外显子跳跃突变和MET扩增患者之间的中位PFS无统计学差异。

另有一项回顾性研究纳入了147例MET 14 外显子跳跃突变患者。有24例患者接受了免疫治疗，其中22例为单药治疗，2例为PD-1单抗联合CTLA-4单抗，结果显示，ORR为17%（4例），中位PFS仅为1.9个月，中位OS为18.2个月。尽管大部分患者PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%），然而TMB却普遍很低，提示MET 14外显子跳跃突变患者对免疫治疗不敏感。

BRAF/HER2/MET/RET突变NSCLC患者：仍在探索中

一项回顾性多中心研究纳入了来自法国21个中心的107例NSCLC患者。其中BRAF突变44例(V600：26)，HER2突变23例，MET突变30例，RET易位9例。45例患者已知 PD-L1状态，其中34例PD-L1≥1%。在免疫治疗前，患者既往接受中位治疗线数为1。结果显示，BRAF-V600、BRAF-nonV600、HER2、MET和RET突变型NSCLC的ORR分别为26%、33%、27%、38%和38%。在此研究中，免疫治疗对 BRAF突变、HER2突变、MET突变或RET突变NSCLC患者的疗效与未被选择的NSCLC患者相似，还需对此患者亚群进行大规模的前瞻性研究。

一图总结