用药策略 | 一、二、三代ALK抑制剂如何排兵布阵？

作者：Jiaming Tang

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ALK基因突变常被誉为“钻石突变”，在肺癌靶向治疗中享有重要地位。对于ALK融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），ALK抑制剂已经被作为首选推荐，目前CSCO非小细胞肺癌指南I级优先推荐阿来替尼作为一线治疗，克唑替尼、塞瑞替尼也被例入了I级推荐范畴。在后线靶向治疗的推荐中，克唑替尼被踢出队列，主要推荐阿来替尼及塞瑞替尼，国产ALK抑制剂恩沙替尼也占据了一席之地。国内尚未上市的Brigatinib、Lorlatinib在一线和后线中也均被作为III级推荐。这样的推荐模式和这么多的药物令人眼花缭乱，那么一、二、三代ALK抑制剂如何排兵布阵也给我们带来思考。

阿来替尼

在全球III期ALEX研究^[1]中，最新结果显示，研究者评估的中位无进展生存期（PFS），阿来替尼组显著优于克唑替尼组(34.8个 vs. 10.9个月；HR=0.43，95%CI 0.32-0.58)。阿来替尼组的5年生存率（OS）突破62.5% (95% CI 54.3-70.8%)，克唑替尼组的5年OS率为45.5% (95% CI 35.6 - 57.4%)。不良反应方面，阿来替尼组也占据了一定优势，3-5级毒性较低（41% vs. 50%）。

PFS数据

OS数据

日本J-ALEX研究^[2]和ALEX研究类似，但阿来替尼给药剂量调整由600mg BID调整为300mg BID。而且ALEX研究不允许交叉，J-ALEX研究允许两组之间交叉。与克唑替尼相比，阿来替尼再次显示出更优的PFS，阿来替尼组的中位随访时间为42.2个月，克唑替尼组为42.4个月，中位PFS分别为34.1个月 vs. 10.2个月，HR=0.37。但是2021年ASCO年会上公布的数据显示，克唑替尼与阿来替尼五年生存率分别为64.11% vs 60.85%，结果几乎旗鼓相当，这可能和克唑替尼组中后续有部分患者交叉接受了阿来替尼治疗有关。

ALESIA研究^[3]是针对于ALK阳性NSCLC亚洲患者开展的临床试验，给药剂量和ALEX研究一致，600mg BID。根据研究方案，两组患者进展后不交叉。截止2018年5月31日，阿来替尼组中位随访时间为16.2个月，克唑替尼组为15.0个月。结果与ALEX和J-ALEX研究类似，研究者评估的PFS显著延长（HR=0.22, 95% CI：0.13-0.38；P＜0.0001；中位PFS：无法估计 vs. 11.1个月）。与克唑替尼相比，阿来替尼有更高的客观缓解率(ORR，91% vs. 77%)和更长的持续缓解时间（DOR，HR=0.22,95% CI：0.12-0.40；P＜0.0001），可明显延缓中枢神经系统（CNS）进展风险(HR 0.14, 95%CI 0.06-0.30)。OS数据尚未成熟。

PFS数据

 研究者评估的疗效

克唑替尼

III期PROFILE 1014研究将克唑替尼与化疗（培美曲塞+卡铂/顺铂）进行了比较，结果显示克唑替尼组的PFS明显长于化疗组（HR=0.45，95% CI：0.35-0.60；P＜0.001；中位PFS：10.9个月vs. 7.0个月)，两组ORR分别为74%和45% (P＜0.001)。中位随访时间为46个月时，克唑替尼组的中位OS仍未达到，而化疗组为47.5个月（HR=0.760 ，95% CI：0.548, 1.053；P=0.0978）,差异没有达到统计学显著性，两组4年OS率分别为56.6%和49.1%。

和PROFILE 1014研究类似，PROFILE 1029研究也评估了ALK抑制剂克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性，但研究人群是东亚人群。结果显示与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的PFS（HR=0.402；95% CI 0.286-0.565；P＜0.001；中位PFS:11.1个月vs. 6.8个月）。

基于PROFILE 1014和PROFILE 1029研究数据，克唑替尼证实疗效优于含铂双药化疗，在ALK阳性晚期NSCLC中的一线地位确立。

塞瑞替尼

III期临床研究ASCEND-4^[4]探索了一线塞瑞替尼对比传统培美曲塞+顺铂/卡铂化疗治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效和安全性，若化疗出现疾病进展可允许患者交叉进入塞瑞替尼组。中位随访时间19.7个月，塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS明显改善，分别为16.6个月 vs 8.1个月（HR=0.55；P<0·00001）。ORR分别为72.5% vs. 26.7%。在基线可测量的脑转移患者中，塞瑞替尼治疗的颅内ORR也高于化疗（72.7%vs 27.3%）。塞瑞替尼最常见的副作用是胃肠道相关症状，包括腹泻(85%)、恶心(69%)和呕吐(66%)。

在上述的ASCEND-4研究中，塞瑞替尼以750 mg/d空腹口服的标准剂量使用时，较多患者出现了胃肠道不良反应，比如腹泻、恶心、呕吐等，影响依从性。为此，在I期临床研究ASCEND-8[5]中对塞瑞替尼的服药方式及剂量进行了探索，该研究巧妙地设计了三组不同给药方案：600mg随餐、450mg随餐和750mg空腹，通过对比三组患者药代动力学、疗效及安全性等方面的差异来进行综合评价。

前期的结果显示塞瑞替尼450mg低脂餐时服用与750mg空腹服用具有相似的药代动力学（PK），450mg随餐服用发生胃肠道不良反应的比例及严重程度明显降低。后续研究结果显示塞瑞替尼450mg随餐组无论基线是否有脑转移，均获得很好的缓解率，尤其是在基线存在脑转移的ALK阳性NSCLC患者中表现更优。2020年ESMO大会报道的74例（450mg随餐组，n=29；600mg随餐组，n=19；750mg空腹组，n=26）亚洲人群的亚组分析结果显示在亚洲人群中塞瑞替尼450mg随餐组3年OS率高达93%，3年PFS率高达59%（如图）。

Brigatinib

第二代ALK抑制剂Brigatinib在国内尚未上市，由于其良好的数据被加入CSCO指南一线治疗的III级推荐行列。在ALTA-1L研究中头对头比较了Brigatinib与一代ALK抑制剂克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示BIRC评估的3年PFS率Brigatinib组为43%，克唑替尼组为19%，两组的中位PFS分别为24.0 个月和11.1个月（HR = 0.48，P< 0.0001）。研究人员评估的3年PFS率Brigatinib组为45%，克唑替尼组为18%，两组的中位PFS分别为30.8个月和9.2个月（HR = 0.43，P< 0.0001）。颅内PFS（iPFS）方面，Brigatinib组为24个月，克唑替尼为5.5个月，显示出了较大的差异。（如图）。

Lorlatinib

Lorlatinib是一种可逆性强的第三代ALK抑制剂，具有更强的ALK和ROS1激酶选择性和抑制效力。在克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后的晚期ALK阳性NSCLC中也已证实其疗效，对血脑屏障也有很好的渗透作用。III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib与克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效及安全性。在Lorlatinib组和克唑替尼组中，12个月PFS率分别为78%和39%（HR= 0.28；95% CI，0.19-0.41；P＜0.001）。RR方面，Lorlatinib组为76%（95%CI，68-83）、克唑替尼组为58%（95% CI，49-66）。在有可测量病灶的脑转移患者中，两组分别有82%（95% CI ，57-96）和23%（95% CI，5-54）的患者达到了颅内缓解，Lorlatinib组71%的患者达到了颅内完全缓解（如图）。

Lorlatinib治疗经治的ALK阳性的NSCLC患者的II期临床研究[6]（NCT01970865）按照患者既往接受过治疗的线数分成多个亚组：EXP1：ALK阳性的初治患者（n=30）；EXP2：只接受过克唑替尼（n=27）；EXP3A：接受过克唑替尼加化疗（n=32）；EXP3B：接受过ALK抑制剂（非克唑替尼）（n=28），无论是否接受化疗；EXP4-5：接受过2-3种ALK抑制剂±化疗（n=112）；EXP6：ROS1阳性的初治患者（n=47）。结果显示，一线治疗的ORR为90%；对于既往治疗使用过克唑替尼或ALK抑制剂（非克唑替尼）的患者，ORR分别为69.5%和32.1%；对于使用过2-3种ALK抑制剂的患者，ORR依然有38.7%。基于该项研究，FDA已批准Lorlatinib用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性转移性NSCLC患者。

恩沙替尼

对恩沙替尼的3项I期或II期期临床试验：ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2进行综合分析发现[7]，截止2018年5月31日，53例患者中47例获得客观缓解（77%），中位DoR为24.6个月，中位PFS为19.0个月。在20例基线有CNS转移的患者中，11例患者出现颅内反应（55%）。药物耐受性良好，无治疗相关死亡发生。 

汇总分析结果

恩沙替尼在克唑替尼耐药、ALK阳性晚期NSCLC中的疗效和安全性分析的单臂多中心II期临床研究[8]结果显示，ORR（76例/147例）达52%，颅内ORR（28例/40例）达 70%，中位PFS达9.6个月。但由于是II期单臂研究，CSCO将其作为了ALK融合阳性NSCLC后线治疗的II级推荐。

研究结果

III期eXalt 3 研究一线对比了恩沙替尼与克唑替尼，WCLC 2020公布的数据显示在ITT人群中，恩沙替尼组BIRC评估的中位PFS为31.3个月，克唑替尼组为12.7个月（HR=0.5）。改良ITT人群中，BIRC评估的中位PFS尚未达到，克唑替尼组为12.7个月（HR=0.45），且恩沙替尼具有良好的安全性，皮疹是最常见的治疗相关不良反应。

eXalt 3 研究PFS结果

小结

尽管对于ALK融合阳性的NSCLC患者来说，药物的选择越来越多，但还是会不可避免地出现让人头痛的耐药问题，ALK抑制剂如何排兵布阵，联合治疗模式能否取得最优解仍然需要进一步研究。

与克唑替尼相比，阿来替尼在PFS和CNS缓解方面显著优于克唑替尼，被CSCO指南作为优先推荐。但在J-ALEX研究中允许两组之间交叉，克唑替尼与阿来替尼五年生存率旗鼓相当，提示续贯治疗的潜在价值。

ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的地位，且450mg随餐口服的疗效、安全性和依从性得到提升。ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗经克唑替尼进展后ALK阳性转移性NSCLC患者也取得比较满意的结果，ORR分别为56%和38.6%。不仅如此，一线克唑替尼耐药后阿来替尼、恩沙替尼、brigatinib的临床应用也均显示出一定疗效。

对于ALK阳性的脑转移NSCLC患者，克唑替尼血脑屏障穿透率低，对脑转移的控制劣其他ALK抑制剂，而阿来替尼、Brigatinib、Lorlatinib、恩沙替尼的入脑效果优于克唑替尼。

二代ALK抑制剂进展后患者最常发生的耐药突变是G1202R，三代ALK抑制剂lorlatinib对包括G1202R在内的几乎所以耐药突变均具有一定的疗效，因此，对ALK阳性NSCLC一线或后线治疗的患者，lorlatinib也是一种治疗选择。

药物选择时，不良反应也是一个很重要的因素，PROFILE 1029研究中克唑替尼治疗最常见的不良反应为转氨酶升高、腹泻和视力障碍。在ASCEND-8中，塞瑞替尼450mg随餐口服的疗效不减且耐受性更好。ALEX研究中阿来替尼组最常见的≥3级不良事件为贫血、转氨酶升高和肺炎。在ALTA-1L研究中，brigatinib组观察到发生3-4级间质性肺炎的比例是3%（(4 /136）。Lorlatinib常见的不良事件包括高脂血症和中枢神经系统影响，包括情绪改变、认知功能障碍等。

当然无论是二代直接给药还是一代耐药后序贯二代/三代，避免无靶可用的尴尬境地，都应重视个体化，以患者为中心，还应考虑药物的可及性及经济负担等具体问题。 

参考文献：

1. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, Rosell R, Dziadziuszko R, Kim DW, Pérol M, Ou SI, Ahn JS, Shaw AT et al: Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol 2020, 31(8):1056-1064.

2. Nakagawa K, Hida T, Nokihara H, Morise M, Azuma K, Kim YH, Seto T, Takiguchi Y, Nishio M, Yoshioka H et al: Final progression-free survival results from the J-ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) 2020, 139:195-199.

3. Zhou C, Kim SW, Reungwetwattana T, Zhou J, Zhang Y, He J, Yang JJ, Cheng Y, Lee SH, Bu L et al: Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. The Lancet Respiratory medicine 2019, 7(5):437-446.

4. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, Geater SL, Orlov S, Cortinovis D, Yu CJ et al: First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet (London, England) 2017, 389(10072):917-929.

5. Cho BC, Kim DW, Bearz A, Laurie SA, McKeage M, Borra G, Park K, Kim SW, Ghosn M, Ardizzoni A et al: ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2017, 12(9):1357-1367.

6. Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, Felip E, Soo RA, Camidge DR, Chiari R, Bearz A, Lin CC, Gadgeel SM et al: Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018, 19(12):1654-1667.

7. Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, Barlesi F, Krebs MG, Shaw AT, de Braud F, Rolfo C, Ahn MJ, Wolf J et al: Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 2020, 21(2):261-270.

8. Yang Y, Zhou J, Zhou J, Feng J, Zhuang W, Chen J, Zhao J, Zhong W, Zhao Y, Zhang Y et al: Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial. The Lancet Respiratory medicine 2020, 8(1):45-53.