黄伟教授：小细胞肺癌免疫治疗时代下，放疗基石地位仍然稳固

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居恶性肿瘤之首。小细胞肺癌（SCLC）约占全部肺癌的15%，是一种侵袭性强、增殖迅速的恶性肿瘤。SCLC患者预后极差，约2/3的患者疾病初诊时已经到了广泛期（即出现了远端器官或淋巴结转移），这类患者5年平均生存率只有3% ^[1]。随着免疫治疗的横空出世，SCLC的治疗迎来了新机遇。放疗作为传统的抗肿瘤治疗手段之一，在SCLC的全程管理中同样发挥重要作用。医脉通特别邀请到山东省肿瘤医院黄伟教授，分享放疗在SCLC中的治疗现状及免疫联合放疗在SCLC中的研究进展等相关内容。

SCLC免疫治疗新时代，放疗仍然不可或缺

肺癌的发病率呈逐年上升趋势，SCLC在临床中也越来越多见。由于SCLC进展迅速，传统治疗方法预后不佳。总体而言，放疗在局限期和广泛期SCLC治疗中一直发挥着非常重要的作用。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南 2021》（以下简称《CSCO SCLC诊疗指南 2021》），对于局限期SCLC患者，只有小部分T1-2N0早期患者适合手术治疗+术后辅助化疗或辅助放疗。绝大多数局限期SCLC患者的主要治疗模式还是以化疗联合同步/序贯放疗为主的综合治疗。

黄伟教授介绍，对于广泛期SCLC患者，治疗主要以全身治疗为主。目前，CASPAIN研究和IMpower133研究已证实，化疗联合免疫治疗（PD-L1抑制剂）可以进一步延长广泛期SCLC患者的总生存期（OS），并改写了临床实践指南。《CSCO SCLC诊疗指南 2021》推荐化疗联合PD-L1抑制剂一线治疗广泛期SCLC患者。另外，如果广泛期SCLC患者一线化疗获得完全缓解或者部分缓解且一般状态良好，建议采用胸部放疗局部巩固治疗胸部残余病灶。CREST研究结果证实，在化疗后达缓解的广泛期SCLC患者中，胸部放疗可改善中位无进展生存期（PFS）、OS，并降低50%胸部复发风险和提高2年总生存率。此外，如果广泛期SCLC患者有局部症状（如重度疼痛的骨转移和有症状脑转移），建议立即采用立体定向放疗等模式的局部放疗。

IMpower133研究改写广泛期SCLC一线治疗历史

SCLC是一种侵袭性强、增殖迅速的恶性肿瘤。SCLC患者的预后极差，大部分患者的OS不超过10个月。在过去三十多年中，化疗联合抗血管生成药物/新型靶向药物治疗SCLC等临床研究结果均不理想，直到IMpower133研究令人惊艳的数据公布打破了广泛期SCLC治疗的困境。IMpower133研究结果显示，中位随访13.9个月后，阿替利珠单抗联合化疗较标准化疗显著延长广泛期SCLC患者的中位OS（12.3 vs 10.3个月，P=0.007）和PFS（5.2 vs 4.3个月，P=0.02），降低30%的死亡风险（HR=0.70；95% CI：0.54-0.91）和23%的疾病进展风险（HR=0.77；95% CI：0.62-0.96）。在安全性方面，阿替利珠单抗联合化疗组的毒副反应可控。

黄伟教授介绍，IMpower133研究是首个打破广泛期SCLC患者既往中位OS不超过10个月瓶颈的研究，将这类患者的中位OS延长至超过12个月，堪称广泛期SCLC的治疗里程碑式的改善。基于IMpower133研究令人惊艳的数据，2020年2月，我国国家药品监督管理局批准阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗广泛期SCLC患者。至此，SCLC的治疗跨入免疫治疗时代。随着治疗模式的改变和优化（如免疫联合放疗），真实世界中广泛期SCLC患者的实际中位OS是长于1年的。

免疫治疗时代，放疗联合免疫治疗协同抗击SCLC

免疫治疗联合放疗的理论基础是十分复杂的。放疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还可以对肿瘤微环境产生影响，促进一系列的肿瘤特异性抗原的释放、逆转免疫微环境中的免疫抑制因素，来达到与免疫治疗协同增效的作用（详细作用机制见图1）。

图1. 放疗联合免疫治疗作用机制

关于放疗和免疫治疗的结合，目前有关免疫治疗联合放化疗治疗SCLC的临床研究也正在如火如荼的探索中，例如ACHILES研究和NRG-LU005研究。II期ACHILES研究对比了同步放化疗后序贯使用阿替利珠单抗和单独同步放化疗治疗局限期SCLC患者中的疗效和安全性。相比ACHILES研究，II-III期NRG-LU005研究更为“激进”，其对比了阿替利珠单抗联合同步放化疗和单独同步放化疗治疗局限期SCLC患者的疗效和安全性。目前，ACHILES研究和NRG-LU005研究尚未得出结果，但仍然令人期待。

另外，我中心目前开展了一项对比PD-1抑制剂联合同步放化疗和单纯同步放化疗的小样本II期临床研究。患者随访时间超过1年，初步研究结果显示，PD-1抑制剂联合同步放化疗的疗效优于单纯放化疗，最终结果将在明年的ASTRO年会（美国放疗年会）上进一步公布。

放疗联合免疫治疗SCLC面临的挑战及展望

放疗和免疫治疗相关的并发症（如放射性肺损伤和免疫相关性肺炎）是否会叠加是很多临床医生和患者关注的问题。在放疗联合免疫治疗的过程中，需将放疗技术、放疗剂量、放疗靶区、免疫治疗的介入点和免疫药物的选择等等进行优化以及更充分的临床研究数据论证。例如，在我中心的临床研究中，经过优化，放疗的靶区和剂量都降低了。越来越多的临床试验正在启动或者进行的过程中，期待更好的结果。相信放疗联合免疫治疗会给早期到晚期的SCLC带来治疗模式和疗效的改变。

总结

在过去三十多年中，SCLC领域的研究进展较为缓慢，直到IMpower133研究结果的公布（阿替利珠单抗联合化疗首次将SCLC患者的OS延长至超过12个月）打破了SCLC治疗的困境，SCLC的治疗跨入免疫时代。在免疫时代，放疗在局限期和广泛期SCLC的全程治疗中一直发挥着非常重要的作用，其地位依然稳固。放疗直接杀伤肿瘤细胞后释放出很多抗原，从而刺激免疫系统产生免疫反应和改变肿瘤微环境，来达到与免疫治疗协同增效的作用。SCLC的免疫联合放疗探索之路还在继续，期待未来能够有更多的惊喜。

参考文献：

[1] Cancer.Net. Lung Cancer – Small Cell: Statistics [EB/OL]. https://www.cancer.net/cancer-types/lung-cancer-small-cell/statistics. 2021-01/2021-11-17.