新一代免疫检查点抑制剂研究进展

作者：周瑜婷

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近年来，免疫疗法成为继分子靶向治疗后改善恶性肿瘤患者存活的又一新兴疗法。其中，靶向PD-1（程序性死亡受体1）/PD-L1（程序性死亡受体-配体1）和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）的免疫检查点抑制剂通过共抑制性T细胞信号传导来重新激活抗肿瘤免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用，已经在多种肿瘤中已经显示出前所未有的临床疗效^[1,2]。

抑制性受体（IRs）的上调，如CTLA-4和PD-1是一种重要的细胞内在机制，它控制自体的免疫反应，以维持免疫稳态和防止自身免疫。然而，利用检查点机制逃避抗肿瘤免疫反应是癌症的一个主要特征，这些IRs是免疫调节的主要机制，通过检查点阻断可以重新激活功能失调的抗肿瘤免疫，是抗癌免疫治疗的有效靶点^[3,4]。

尽管免疫检查点抑制剂表现出很好的抗肿瘤疗效，但只有小部分患者（约20%）表现出长期、持久的反应。一些患者可能对当前的免疫治疗方案产生耐药性，因此需要进一步针对新的IRs和配体进行联合阻断。目前，新一代的免疫检查点治疗药物正在进行临床试验，早期研究的初步结果令人鼓舞。了解IR-配体的相互作用对于合理设计检查点免疫疗法以最大限度地提高治疗效果至关重要，而全面了解其生物学特性及其对抗肿瘤免疫反应的影响可能是实现最佳临床应用的必要条件。

LAG-3

LAG-3（CD223）是作为肿瘤免疫治疗靶点进行临床研究的第三个IR，其单抗抑制剂在临床试验中进展迅速^[5]。LAG-3在T细胞激活后表达，作为防止过度激活检查点。与其他IRs一样，肿瘤微环境（TME）内持续的抗原刺激会导致LAG-3的持续表达，并与功能失调的CD8+TIL的耗竭有关，导致细胞因子释放和细胞溶解活性的严重降低以及无法增殖。在几种小鼠肿瘤模型中观察到LAG-3和PD-1在肿瘤内T细胞上的共表达，并且双阻断剂协同抑制肿瘤生长的作用比任何一种单一疗法都要大^[6-8]。

LAG-3已成为癌症免疫疗法领域的热门靶点之一，被誉为继PD-1之后新一代肿瘤免疫治疗靶点，具有巨大的应用前景。

第一个进入临床的LAG-3抑制性单抗是Relatlimab，它阻断了LAG-3与MHCⅡ的相互作用。RELATIVITY-047（CA224-047）研究是一项旨在评估 Relatlimab 联用纳武利尤单抗联用的固定剂量组合对比纳武利尤单抗单药在先前未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的 II/III 期临床研究。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总体生存期（OS）和客观缓解率（ORR），该研究达到了PFS的主要终点。结果显示：双药联合治疗组的中位PFS为10.12个月（95％CI，6.37-15.74），而单药组为4.63个月（95％CI，3.38-5.62）；此外，双药联合治疗组12个月的PFS率为47.7％，而单药组为36.0％。同时，双药联合治疗组具有可控的安全性，在研究过程中未观察到意外的安全信号^[9]。

MGD013是一种能够同时与PD-1和LAG-3相结合的双特异性抗体，其通过二硫键桥和一个短连接体共价连接两个抗体可变域之间的两条多肽链，从而形成异二聚体。在中国，MGD013正在开展多项临床试验，涉及适应症涵盖晚期肝癌、晚期胃癌、初治HER2阳性的转移性或局部晚期胃癌或胃食管结合部癌、以及不能切除或转移性肿瘤、复发性或转移性黑色素瘤等。

TIM-3

TIM-3（CD366；也称为HAVCR2）是一种跨膜蛋白，最初在CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞上特征性表达，并在具有增强抑制功能的Treg细胞亚群上结构性表达。TIM-3也可由先天免疫细胞的成员表达，如树突状细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞。与LAG-3一样，TIM-3被认为是一种同时控制抗病毒免疫和抗肿瘤免疫的IR 。它在功能失调的T细胞上表达，与多种癌症的预后不良有关，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）^[10]。

TSR-022是首个公布试验数据的抗TIM3药物，在202例PD-1/PD-L1抗体难治的NSCLC患者中，TSR-022联合固定剂量的PD-1抗体TSR-042，随着TSR-022的剂量增加其显示出的临床活性也在增加。最重要的是，这种组合疗法的耐受性较好，未观察到剂量限制毒性。

在抗 TIM-3 抗体 LY3321367 单药或联合抗 PD-L1 抗体 LY3300054 的 IA/IB 研究中，单药或联合方案耐受性良好，其中一例广泛期PD-L1阴性小细胞肺癌患者，经顺铂/依托泊苷、PD-1/CTLA-4 单抗治疗进展，使用抗 TIM-3（LY3321367 ）单药治疗后达到部分缓解，初步观察到抗肿瘤活性，但仍需要 II、III 期研究验证。

抗TIM-3的双特异性抗体也被开发出来。RO7121661（抗TIM-3和PD-1的双特异性抗体）和LY3415244（抗TIM-3和PD-L1的双特异性抗体）目前正在进行临床研究。鉴于以TIM-3和PD-1为靶点的组合疗法所观察到的临床前疗效，以及靶向PD-1和靶向PD-L1之间的潜在差异，这些试验的初步结果令人期待。

TIGIT和PVRIG

TIGIT（Vstm3）是免疫球蛋白超家族的一员，2009年首次被鉴定为IR。TIGIT属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）家族，其它还包括PVR（CD155），以及CD96、CD112（PVRL2）、CD112R（PVRIG）和CD226（DNAM-1）。TIGIT、CD96、PVRIG和CD226主要在T细胞和NK细胞上表达，在树突状细胞和肿瘤细胞上也发现了CD155和CD112，这两种配体的过表达与胰腺癌患者术后预后较差有关。TIGIT和PVRIG在激活T细胞后表达，以介导细胞内在抑制效应，TIGIT同时也会抑制NK细胞的细胞毒性。TIGIT在Treg细胞上的表达与抑制能力的增强有关，TIGIT的激活增加了抑制分子IL-10和Fgl2（纤维蛋白原样蛋白2）的表达。TIGIT在人肿瘤内Treg细胞上也有高表达。然而，需要进一步的研究来了解TIGIT在Treg细胞中的复杂作用与其在效应T细胞中的作用^[10]。

TIGIT靶向疗法目前正在进行早期临床试验，包括MK-7684、AB154、Tiragolumab、BMS-986207、Etigilimab、ASP8374和BGB-A1217等。此外，COM-701（anti-PVRIG）可促进体外人T细胞的增殖和细胞因子的产生。在体外，阻断TIGIT和PVRIG协同促进T细胞产生IFN-γ和TNF，这表明TIGIT-PVR和CD122-PVRIG使用不同的途径协同调节T细胞功能。抗小鼠PVRIG与抗PD-L1联合治疗，可改善CT26模型的抗肿瘤反应，这进一步扩大了PVR家族的潜在治疗靶点。

Tiragolumab 就是一种全人源化的 TIGIT 单克隆抗体，具有完整的 Fc 段，可阻断 TIGIT 与其受体结合。临床前模型显示， 抗TIGIT和抗PD-L1抗体联合治疗对肿瘤起到协同抑制作用，并延长了小鼠的生存期。Ⅱ期CITYSCAPE研究比较了tiragolumab联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性、局部晚期不可切除或转移性NSCLC的疗效和安全性。结果显示，与阿替利珠单抗相比，tiragolumab+阿替利珠单抗能显著提高意向治疗人群中人群的ORR和PFS，在PD-L1高表达的人群中联合治疗组获益进一步改善。

在联合治疗中，抗TIGIT药物更多是起到锦上添花的作用，阻断治疗过程中出现的伴随表达，保证PD-1/L1的最大疗效，更多的答案还需要不断探索。

B7家族

B7家族共有10个成员：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）、B7-H6和B7-H7。虽然PD-L1是临床上研究最广泛的抑制性配体，但研究表明其他家族成员同样被肿瘤细胞利用以逃避免疫监视。其中B7家族的三个成员（B7-H3、B7-H4和B7-H5）的生理作用，这些成员已经进入临床，通过新的癌症免疫疗法进行靶向治疗。

以B7-H3为靶点的药物是第一批进入临床阶段的，并取得了一些令人鼓舞的初步结果。Enoblituzumab是一种针对B7-H3的单克隆抗体，其经过改造减少了与抑制性受体FcγR的结合。在I期试验中，这种单抗与帕博利珠单抗联合应用对各种实体恶性肿瘤患者显示了可接受的耐受性和有效性。根据2018年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的数据，Enoblituzumab联合 PD-1单抗治疗头颈部鳞癌患者的ORR达到33.3%；对于PD-L1低表达（＜1%）的NSCLC患者ORR也达到 35.7%，特别是对此前已经接受PD-1/L1抗体药物治疗患者，不仅再次对治疗产生应答，疾病控制也达到了PD-1/L1初治患者相同的比例^[11]。

展望

尽管CTLA-4、PD-1和PD-L1靶向药物在临床上取得了成功，但仍有相当一部分癌症患者对治疗没有反应或产生耐药性。靶向新一代IRs（LAG-3，TIM-3和TIGIT）和属于B7家族的配体（B7-H3，B7-H4和B7-H5）现在是当前免疫治疗的主要焦点。然而，重要的是，我们需要一个更谨慎的循证方法，以及强有力的生物标志物研究，用于开发针对这些IRs和其他新途径的治疗，以确保最大的临床疗效。

参考文献

1. Francisco, L. M., Sage, P. T. & Sharpe, A. H. Te PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunol. Rev. 236, 219–242 (2010).

2. Romo-Tena, J., Gómez-Martín, D. & Alcocer-Varela, J. CTLA-4 and autoimmunity: new insights into the dual regulator of tolerance. Autoimmun. Rev. 12, 1171–1176 (2013).

3. Powles, T. et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature 515, 558–562 (2014).

4. Patel, S. P. & Kurzrock, R. PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy. Mol. Cancer Ter. 14, 847–856 (2015).

5. Foy, S. P. et al. Poxvirus-based active immunotherapy with PD-1 and LAG-3 dual immune checkpoint inhibition overcomes compensatory immune regulation, yielding complete tumor regression in mice. PLoS One 11, e0150084 (2016).

6. Huang, C. T. et al. Role of LAG-3 in regulatory T cells. Immunity 21, 503–513 (2004).

7. Zhang, Q. et al. LAG3 limits regulatory T cell proliferation and function in autoimmune diabetes. Sci. Immunol. 2, eaah4569 (2017).

8. Gagliani, N. et al. Coexpression of CD49b and LAG-3 identifes human and mouse T regulatory type 1 cells. Nat. Med. 19, 739–746 (2013).

9.Lipson EJ, Tawbi HAH, Schadendor D, et al. Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first-line advanced melanoma: Primary phase III results from RELATIVITY-047 (CA224-047). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9503).

10.Inhibitory receptors and ligandsbeyond PD-1,PD-L1 and CTLA-4: breakthroughs or backups. Nat Immunol. 2019. Nov;20(11):1425-1434.

11.https://macrogenics.com/enoblituzumab-anti-b7-h3/