一文回顾｜晚期肺鳞癌免疫治疗进展

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科

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相比于肺腺癌，肺鳞癌的预后更差、治疗更具挑战。肺鳞癌的生存预后仍不容乐观，尝试新的化疗药物、寻找新的靶点、免疫治疗和其他治疗方式的联合等都是研究的热点问题，以上问题的探索将进一步改善晚期肺鳞癌患者的生存预后。本文就晚期肺鳞癌免疫治疗方面的研究进展展开简要分析。

相比于肺腺癌，肺鳞癌的体细胞突变频率更高、免疫原性更强，理论上更适合接受免疫治疗。和靶向药物发展历程一样，晚期鳞癌的免疫治疗也经历了由二线单药到一线单药，再到一线联合的演变。以下汇总了晚期肺鳞癌二线、一线免疫治疗的相关早期临床研究。

近些年，多项晚期肺鳞癌免疫治疗研究改变了临床实践指南，基于KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-407等研究，2020年CSCO指南推荐帕博利珠单抗单药（限PD-L1 TPS≥50%）、帕博利珠单抗联合紫杉醇和铂类用于晚期肺鳞癌的一线治疗。随着2021年版肺癌CSCO指南的发布，我们可以发现，晚期肺鳞癌的免疫治疗推荐发生了翻天覆地的变化，尤其是一线免疫治疗，现将这些变化汇总对比如下。

表1 无驱动基因、Ⅳ期鳞癌一线免疫治疗推荐变化

从表1，我们可以看出，2021年版本CSCO指南一线治疗中新增了5项免疫治疗推荐，这些改变可以概括为3个方面问题的解答，从某些方面也反应了目前晚期肺鳞癌免疫治疗的发展趋势。

（1）国产PD-1抑制剂的可行性问题：

既往的KEYNOTE系列研究中纳入的中国患者数量少，中国的晚期肺鳞癌患者亟需中国研究探索免疫治疗的获益。另一方面，国内可用的免疫治疗药物种类及可及性仍十分有限，远不能满足广大的临床需求。基于以上背景，研究者进行了大量国产PD-1抑制剂在晚期肺鳞癌中应用的研究。其中RATIONALE 307、Camel-sq、ORIENT-12的研究结果特别亮眼，改写了2021年CSCO指南。

RATIONALE 307研究^[1]是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的多中心、随机对照III期临床研究。360例晚期肺鳞状患者，按1:1:1比例随机分为3组，A组：替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂；B组：替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂；C组：紫杉醇+卡铂。研究主要终点是无进展生存期(PFS)，最终研究结果显示，A、B、C三组PFS分别为7.6个月、7.6个月、5.5个月，有统计学差异。在ⅢB期亚组中，A、B、C三组PFS分别为9.8个月、11.0个月、5.6个月，有统计学差异；Ⅳ期亚组中，A、B、C三组PFS分别为7.6个月、7.4个月、5.2个月，有统计学差异。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）在三组中发生率相似，分别为85.8%、83.9%和80.3%。

Camel-sq研究^[2]是一项双盲、多中心、III期临床试验，将389例未经治疗的IIIB-IV期肺鳞癌患者按1：1随机分为2组，A组：卡瑞利珠单抗+紫杉醇+卡铂（193例）；B组：安慰剂+紫杉醇+卡铂（196例）。两组的主要研究终点PFS分别为：8.5个月、 4.9个月（P <0.0001）。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）在三组中发生率相似，分别为73.6%、71.9%。

RATIONALE 307、Camel-sq以及KEYNOTE-407研究探讨的都是PD-1抑制剂联合紫杉醇+卡铂在肺鳞癌一线治疗中的疗效和安全性。晚期肺鳞癌常用的化疗方案除紫杉类联合铂类外，另外一个经典方案是吉西他滨联合铂类。那么PD-1抑制剂联合吉西他滨和铂类的疗效和安全性如何？

ORIENT-12研究对这一问题进行了回答，ORIENT-12^[3]是全球首个探讨PD-1单抗联合吉西他滨和铂类在晚期肺鳞癌一线治疗的随机、双盲、III期对照临床研究。研究结果显示，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类相较于吉西他滨和铂类，显著延长了PFS（6.7个月、4.9个月，P< 0.00001），达到了预设的主要研究终点。

（2）对于PD-L1 高表达的患者，PD-L1抑制剂单药是否可行：

基于KEYNOTE-024、KEYNOTE-042研究，2020年CSCO指南推荐PD-1抑制剂帕博利珠单药用于PD-L1 高表达的晚期肺鳞癌一线治疗。那么PD-L1 高表达的患者，PD-L1抑制剂单药是否可行？

IMpower110研究^[4]进行了探讨，该研究是在全球19个国家，144家研究中心进行的一项随机、对照、开放性、III期临床试验。572例符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为阿替利珠单抗组或化疗组。在化疗组，非鳞癌患者接受顺铂或卡铂联合培美曲赛；鳞癌患者选择顺铂或卡铂联合吉西他滨。主要终点为总生存期（OS）。最终结果显示，与标准化疗相比，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）IV期非小细胞肺癌患者的中位OS（20.2个月vs 13.1个月，HR=0.59 95%CI：0.40，0.89，P=0.0106）。阿替利珠单抗的安全性与其已知的安全性一致，没有出现新的不良信号。

在亚组分析中，对于TC3/IC3-WT的患者，无论鳞癌还是非鳞癌，阿替利珠单药都优于化疗。

（3）去化疗或少化疗是否可行；如何解决单纯免疫治疗存在的生存曲线早期交叉的问题：

CheckMate-227^[5]是一项开放、随机的III期临床试验，这一临床研究共纳入2000余名未经化疗的EGFR和ALK阴性的晚期或复发性鳞状或非鳞状非小细胞肺癌患者。试验分为Part 1（包括1a和1b）和Part 2两部分。其中Part 1分为3组，A组：纳武利尤联合伊匹木单抗；B组：单纯化疗；C组：纳武利尤单抗单药。结果显示，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗在PD-LI TPS≥1%的患者中OS获益显著(中位17.1个月vs. 14.9个月，HR=0.79，P=0.007)。

但2020年WCLC上公布的KEYNOTE-598研究结果显示，在PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC人群，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相比帕博利珠单抗单药治疗不仅不能提高疗效而且毒性更大，所以2021年CSCO指南未将单纯双免疫作为治疗推荐。

CheckMate-9LA研究^[6]是另外一项探讨双免疫治疗可行性问题的多中心、随机III期研究，和CheckMate-227有所不同的是CheckMate-9LA尝试解决单纯免疫治疗生存曲线早期交叉的问题。研究纳入ECOG PS 0-1且EGFR/ALK突变阴性的IV期/复发性NSCLC患者，旨在评估与单独化疗（4周期）相比，纳武利尤单抗（360 mg Q3W）+伊匹木单抗（1 mg/kg Q6W）+2周期化疗的疗效，主要研究终点为OS。

今年ASCO大会上公布的结果显示，双免疫联合化学治疗组较化疗组显著延长PFS （中位6.7个月vs 5.0个月，HR=0.68）和OS （中位15.6个月vs 10.9个月，HR =0.66），无论PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鱗癌或非鳞癌）如何，双免疫+2周期化疗组均显示出临床获益。而且双免疫+2周期化疗与单纯化疗的生存曲线早期没有出现交叉（既往KEYNOTE-042、CheckMate-227的生存曲线早期有交叉，既单纯免疫治疗在早期的OS差于化疗）。

在二线治疗中，基于CheckMate 057、KEYNOTE-010、OAK等研究，2020年CSCO指南推荐纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥1%）、阿替利珠单抗用于晚期肺鳞癌的二线治疗。2021年版本肺癌CSCO指南在二线免疫治疗中新增加了替雷利珠单抗（RATIONALE 303）、信迪利单抗（ORIENT-3）二种国产PD-1抑制剂。

表2 无驱动基因、Ⅳ期鳞癌一线免疫治疗推荐变化

RATIONALE 303研究^[7]，是一项随机、开放性、多中心的全球III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。805例患者按2：1随机入组至替雷利珠单抗单药治疗组或多西他赛对照组。结果显示，替雷利珠单抗组相比化疗组显著延长OS (中位17.2个月vs. 11.9个月，HR=0.64，P<0.0001)。

ORIENT-3^[8]是一项信迪利单抗对比多西他赛用于二线治疗晚期肺鳞癌随机、开放、多中心、平行对照Ⅲ期注册临床研究（NCT 03150875）。该研究纳入290例对于根治放化疗无效、期间疾病进展或经过一线含铂化疗的IIIB/IIIC或IV期肺鳞癌患者，随机1：1分配，分别接受静脉注射信迪利单抗200mg或多西他赛75mg/m2治疗，每3周给药1次。主要研究终点是OS，次要研究终点包括中位PFS、ORR和安全性等。分析结果显示，信迪利单抗对比多西他赛显著延长了OS，达到主要研究终点，两组的中位OS分别为11.79个月和8.25个月（HR=0.74，95%CI：0.56-0.96，P=0.02489）。

综上所述，近几十年，化学治疗、靶向治疗在肺鳞癌没有明显突破，免疫治疗在肺鳞癌取得了突破性的进展，成为肺鳞癌治疗的一种重要手段，无论一线还是二线，免疫治疗推荐所占比重越来越大，从侧面也反应了免疫治疗是未来肺鳞癌的主要趋势。

参考文献：

[1] Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(5):709-717. doi:10.1001/jamaoncol.2021.0366

[2] Zhou C, Ren S, Chen J, et al. 96O Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase III trial. Journal of Thoracic Oncology, 2021,16( 4).

[3] Zhou C, Wu L, Fan Y, et al. LBA56 ORIENT-12: Sintilimab plus gemcitabine and platinum (GP) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC). Annals of Oncology, 2020, 31:S1186.

[4] Jassem J, de Marinis F, Giaccone G, et al. Updated Overall Survival Analysis From IMpower110: Atezolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy in Treatment-Naive Programmed Death-Ligand 1-Selected NSCLC [published online ahead of print, 2021 Jul 12]. J Thorac Oncol. 2021; S1556-0864(21) 02286-3. doi:10.1016/j.jtho.2021. 06.019

[5] Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031. doi:10.1056/NEJMoa1910231

[6] Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):e92]. Lancet Oncol. 2021;22(2):198-211. doi:10.1016/S1470-2045(20)30641-0

[7] ZHOU cC. HUANG DZ, YU XM, et al. Results from RATIONALE 303: A global phase 3 study of tislelizumab TIS ws docetaxel (TAX) as second-or tid-line therapy for patients with beally advancedor metastatic NSCLC. Cancer Res, 2021, 81 (13_ Suppl): Abstrat nr CT039.

8] SHI YK, WU L, YU XM, et al. ORIENT-3: A randomized, open-label, phase 3 study of sintilimabversus docetaxel in previously treated advanced/metastatic squamous non-small-ell lungcancer (sqNSCLC). Cancer Res, 2021, 81 (13_ Suppl): Abstract nr CT041.