路漫修远上下求索，胡夕春教授分享改变早期乳腺癌临床实践的重要研究

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由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、复旦大学附属肿瘤医院、上海市抗癌协会等单位联合主办的第十六届上海国际乳腺癌论坛于2021年10月21日至23日在上海召开。在本次会议上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授对改变早期乳腺癌临床实践的重要研究进行了回顾与展望，医脉通将重点内容整理如下。

一、 辅助治疗

1. 三阴性乳腺癌（TNBC）

（1） 高剂量化疗联合造血干细胞移植治疗高危乳腺癌和4个或更多累及腋窝淋巴结:一项III期随机临床试验20年随访

JAMA ONCOLOGY发表的一项对比高剂量化疗(HDCT)与常规剂量化疗（CDCT）治疗III期乳腺癌术后患者的20年的有效性和安全性结局的研究，其结果表明，HDCT对未经筛选的III期乳腺癌患者未提供长期生存获益，不过对于腋窝淋巴结转移≥10枚的高风险患者可以提供长期生存获益，对二次恶性肿瘤或重要心血管事件的长期风险影响不大。

（2） SYSUCC-001研究

中山大学肿瘤医院王曦教授和袁中玉教授牵头开展的SYSUCC-001研究是一项多中心、随机对照、III期临床研究。434例Ib-IIIC期（排除内乳及锁骨上淋巴结阳性患者）女性TNBC患者在完成标准治疗包括手术、新/辅助化疗、放疗（如适用）后，根据淋巴结转移状态进行分层，1:1随机分配至卡培他滨组（n=221）或观察组（n=213）。其中，卡培他滨组的患者接受口服卡培他滨的节拍治疗（650mg/m²，每日两次，持续一年）。结果提示，在接受标准辅助治疗的早期TNBC女性中，低剂量（650mg/m² Bid）卡培他滨维持治疗1年可改善5年无病生存期（DFS）及5年远处无病生存（DDFS）。

（3） CBCSG-010研究

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头开展的CBCSG-010研究在中国35个中心进行，共纳入636例患者，其中585例TNBC患者符合入组标准并接受了治疗。随机分为两组，对照组（n=288）接受3个疗程多西他赛序贯3个疗程氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺方案，试验组（n=297）接受3个疗程卡培他滨+多西他赛方案序贯3个疗程卡培他滨+表柔比星+环磷酰胺方案。其结果表明，标准的紫杉类＋蒽环类辅助化疗同时，口服卡培他滨可以显著提高中国早期三阴性乳腺癌术后患者的长期无病生存比例，而且未发生新的安全问题。

小结：提高TNBC疗效：对于中危患者，不考虑大剂量化疗方案；若行三周常规辅助化疗方案，则可联合卡培他滨；或计量密集型阿霉素+环磷酰胺序贯多西他赛方案，此外，还可以选择加用帕姆单抗或奥拉帕利。

2. HER2+乳腺癌

（1） APHINITY研究

APHNITY研究旨在评价辅助治疗在曲妥珠单抗+化疗的基础上，联合帕妥珠单抗是否能够进一步改善患者预后。该研究共入组了4805例HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分配到帕妥珠单抗组或安慰剂组，两组患者都接受1年曲妥珠单抗辅助治疗和化疗。中位随访6年结果提示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗1年辅助治疗，淋巴结阳性患者显著获益，绝对获益达4.5%，且妥妥双靶方案治疗HER2+乳腺癌6年DFS超过90%，提升早期治愈希望。

（2） KAITLIN研究

KAITLIN研究是一项多中心、随机对照开放的III期临床试验，旨在比较联合T-DM1+帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类，在接受蒽环类药物化疗后高危HER2阳性早期乳腺癌中的疗效和安全性。该研究共纳入1846名接受手术治疗后的HER2阳性早期高危乳腺癌患者，其中腋窝淋巴结阳性者1658例。患者经蒽环类药物辅助化疗3-4个周期后，1:1随机进入KP组（序贯T-DM1+帕妥珠单抗治疗满1年）或THP组（序贯紫杉类药物化疗3-4个周期，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗满1年）。其结果提示，对比T-DM1联合帕妥珠单抗和紫杉联合妥妥双靶方案，两者的疗效和安全性接近，没有显著性差异。

小结：阿霉素+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案是目前HER2+乳腺癌治疗金标准；T-DM1未获益可能是由于肿瘤HER2异质性，以及其不具备药物旁观者效应。

3. Luminal型乳腺癌

（1） monarchE研究

MonarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，旨在评估CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性，共入组5637例淋巴结阳性的HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者。受试者按1:1的比例被随机分配至阿贝西利（150 mg，每日两次）联合标准辅助内分泌治疗组，或单纯标准辅助内分泌治疗组。其结果提示，阿贝西利组和内分泌治疗组的2年无侵袭性疾病生存率（IDFS）分别为92.2%和88.7%（HR=0.75），结果具有显著统计学意义和临床意义。

（2） PALLAS研究

PALLAS研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期前瞻性临床研究，共纳入来自21个国家406个医疗中心的5760例患者，所有患者明确诊断为II-III期HR+/HER2-浸润性乳腺癌，按照1:1比例随机分配至哌柏西利+内分泌辅助治疗组（n=2883）和安慰剂+内分泌辅助治疗组（n=2877）。其结果提示，哌柏西利+内分泌治疗组和内分泌治疗组的3年IDFS率无明显差异（88.2% vs 88.5%）（HR=0.93，p=0.51），仍需进一步观察长期随访数据。

小结：PALLAS和monarchE研究得到不同结果的原因可能是入组患者基线特征的差异、治疗中断、不同的CDK4/6差异，等。此外，随访时间较短，高危患者术后2-3年存在一个复发高峰，研究仍需进一步随访结果。

二、 新辅助治疗

TRAIN-2研究

TRAIN-2研究是新辅助化疗(±蒽环类)联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗双靶治疗HER2阳性早期乳腺癌的多中心、开放标签、随机、对照的Ⅲ期临床研究。患者按照1︰1的比例随机分组，分别接受5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺（共3个周期）方案，随后接受紫杉醇联合卡铂（共6个周期）治疗，或者接受9个周期的紫杉醇联合卡铂治疗。两个研究组的患者在所有化疗周期同步接受曲妥珠单抗（6mg/kg，首次剂量8mg/kg）和帕妥珠单抗（420mg，首次剂量840mg）双靶治疗。其结果提示，早期HER2+乳腺癌患者在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的存在下，无论有无蒽环类药物，均以相似且较高的比例达到病理完全缓解（pCR）。在双靶治疗的情况下，省略蒽环类药物可能是治疗HER2+乳腺癌的有效方法。

小结：胡夕春教授表示，对于HER2+早期乳腺癌患者，更建议TCHP方案；对于non-pCR患者，可以考虑DS8201、T-DM1，减轻心脏毒性；若考虑经济因素，心功能良好情况下，可辅助使用蒽环类药物。

三、 新辅助non-pCR后辅助治疗

KEYNOTE-522研究

KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期TNBC新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究，纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期帕博利珠单抗（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受AC或EC治疗。确定性手术后，两组再分别接受9个周期的辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗。其结果提示，pCR已经取得阳性结果，免疫联合组pCR可达64.8%；与化疗相比，免疫联合组3年无事件存活率(EFS)提高7.7%；帕博利珠单抗对non-pCR患者的生存改善显著，EFS获益可达10.9%。

小结：KEYNOTE-522研究意义：美国FDA已批准帕博利珠单抗与化疗联用在手术前作为新辅助疗法治疗高危早期TNBC患者，以及帕博利珠单抗单药作为辅助疗法治疗高危早期TNBC；帕博利珠单抗治疗获益于PD-L1状态无关；该研究旨在证明帕博利珠单抗相比最有效的含铂化疗方案存在潜在获益；蒽环和含铂方案显示出深远的免疫原性肿瘤效应。

四、 gBRCA突变乳腺癌

OlympiA研究

OlympiA研究是一项Ⅲ期、多中心、随机安慰剂对照研究，1836例高危gBRCA1/2突变/HER2-早期乳腺癌患者，局部治疗及辅助/新辅助治疗后，1:1随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗1年，主要终点为IDFS，次要终点包括无远处疾病生存（DDFS），总生存（OS），BRCA1/2相关癌症发生率，生活质量和安全性。其结果提示，奥拉帕利辅助治疗gBRCA突变的TNBC患者可显著改善IDFS和DDFS。

小结：奥拉帕利治疗gBRCA突变高风险HER2-早期乳腺癌患者效果显著，也强调了对于gBRCA突变高风险HER2-早期乳腺癌患者进行基因测序的必要性。