“逸”马当先·胜券在“沃”｜双免疫治疗开启肿瘤治疗新时代

作为第一家将CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂带入市场的公司，百时美施贵宝（BMS）正在通过不断创新为患者带来新的治疗选择。

2021年6月，CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗注射液）联合PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）获批用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着全球首个CTLA-4抑制剂逸沃正式登陆中国，也意味着国内双免疫治疗时代正式开启。无独有偶，今年8月，欧狄沃联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，成为中国首个且目前唯一获批的晚期胃癌一线免疫疗法，有望重塑中国晚期胃癌治疗格局，为患者带来了新的治疗选择和长期生存希望。

在近日举行的逸沃全国上市会上，医脉通特邀百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊女士与百时美施贵宝中国大陆及香港地区医学事务负责人Soe Than先生，共同畅谈胸膜间皮瘤和胃癌一线免疫治疗的探索与收获，展望百时美施贵宝中国的无限未来。

逸沃全国上市会现场

MPM：十五年突破！“免疫双子星”拉开双免疫治疗大幕

恶性胸膜间皮瘤是一种原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，中国每年确诊病例约为3,000例，占亚洲新发病例的1/3。其发病与石棉暴露高度相关，作为石棉生产和使用大国，我国恶性胸膜间皮瘤的发病呈增长趋势。

因诊断困难，大多数患者在确诊时疾病已为晚期。恶性胸膜间皮瘤的预后一般较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在12至14个月之间，五年生存率约10%。在“O+Y”双免疫疗法获批前的15余年，胸膜间皮瘤在全球范围内没有新的系统性治疗方案获批。

CheckMate -743是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗用于既往未经治疗的不可切除的MPM患者的疗效和安全性。三年随访（患者结束治疗约一年）数据显示，双免疫治疗组相比化疗组能够显著延长总生存期（OS），患者死亡风险降低27%（中位OS：18.1 vs. 14.1个月，HR=0.73）；双免疫治疗组的3年OS率是化疗组的 1.5 倍（23% vs. 15%），即有近1/4的患者存活超过3年。并且，无论组织学类型如何，双免疫治疗均能带来生存获益的改善。此外，对双免疫治疗产生应答的患者中，有28%在三年时仍存在应答，而在化疗组中该比例为0%。双免疫治疗组中患者的中位持续缓解时间（DOR）为 11.6 个月，而化疗组为 6.7 个月。

“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗有着‘1+1>2’的协同增效机制：PD-1和PD-L1结合使肿瘤细胞获得免疫逃逸，PD-1抑制剂可以抑制它们之间的结合，使得T细胞正常杀伤并清除肿瘤细胞。CTLA-4抑制剂不仅能促进T细胞的激活和增殖，同时还会将部分T细胞转变成记忆T细胞，从而保持对肿瘤细胞的长期攻击力。” Soe Than先生介绍道。

百时美施贵宝中国大陆及香港地区医学事务负责人 Soe Than

“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗MPM适应证的意义在于，一方面，MPM领域多年来没有新药，双免疫治疗带来了新的系统性治疗的突破；另一方面，随着这一适应证的获批，伊匹木单抗进入到了中国，让国内医生有了更多的武器。在全球范围内，目前，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已被证实在五个瘤种的6项III期临床研究中显示出总生存（ OS）获益，包括恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌和食管鳞状细胞癌。期待双免疫治疗在中国获批更多适应证。“陈思渊女士分享道。

胃癌：迎难而上！纳武利尤单抗为晚期胃癌带来生存期的跨越

胃癌是中国发病率和死亡率位居前列的重大疾病。国家癌症中心最新发布的流行病学数据显示，中国胃癌每年发病人数达40万，居全球首位，对我国造成了沉重的公共卫生负担。胃癌同时也是一种异质性很高的疾病，确诊时恶性程度高，预后较差。

CheckMate-649是迄今为止开展的规模最大的胃癌免疫治疗临床研究，全球共纳入超过2000例患者，旨在评估与单独化疗相比，以纳武利尤单抗为基础的方案用于治疗既往未接受过治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。CheckMate-649也是全球首个证实免疫联合化疗对比单独化疗，为一线胃癌患者带来显著生存获益的III期研究。

“胃癌是一种异质性较强的疾病，其恶性程度高、进展较快，患者确诊时常常已处于疾病晚期，治疗难度大，生存期往往不超过12个月。在过去的10年中，胃癌的治疗都没有取得突破性的进展。CheckMate -649研究随访至少两年的结果证实，纳武利尤单抗联合化疗的OS获益长期持续，且有随时间推移进一步扩大的趋势，这是胃癌患者生存期的一次跨越。”Soe Than先生介绍到。

CheckMate -649纳入中国患者208例，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组，其数量占比在所有国家中居首位。中国患者亚组数据显示，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗取得了具有临床意义的OS与PFS获益，以及更高的ORR，这一结果与CheckMate -649全球整体人群一致。不仅如此，中国人群表现出获益更大的趋势：中国患者亚组中，纳武利尤单抗联合化疗组的1年OS率较单独化疗组提升了14%， ORR较单独化疗组提高近20%，中位持续缓解时间较化疗组提高超2倍达12.2个月。

“中国是胃癌大国，CheckMate -649研究中入组的中国患者数量可观。令人鼓舞的是，中国患者亚组展现出比全球人群更大的OS获益趋势。这些结果大大提升了临床对于免疫治疗的信心，相信随着更多研究数据的披露，会进一步推动整体肿瘤免疫治疗的发展。”Soe Than先生谈到。

“多年以来，胃癌领域的治疗手段相对匮乏。在CheckMate -649研究之前，PD-1抑制剂在胃癌领域一线治疗的临床研究都没有取得成功，纳武利尤单抗开创了免疫肿瘤药物在包括胃癌在内的上消化道肿瘤领域的治疗新时代，对于患者来说意义重大。胃癌一线治疗适应证的获批有望推动免疫肿瘤药物在整个上消化道肿瘤领域的应用，也希望更多的医生能够在临床实践中去验证免疫药物的价值。” 陈思渊女士分享道。

百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊

提高创新药物可及性：让更多患者用得上好药

除了尽快将创新药物带入中国，还有很重要的一点就是提升创新药的可及性。“在整体支付领域，可及性是由‘有药用’和‘能够支付得起’这两个因素决定的。在有药用之后，怎么样让更多的病人能够支付得起，这是另外一个问题。”陈思渊表示。

为了让中国患者能够用上创新药物，在多层次医疗保障体系的大框架下，BMS积极推进商业补充险、城市定制险、患者援助等模式，尽可能让患者付得起。

BMS会在所有新适应症上市后的第一时间推出患者援助项目，以减轻患者支付压力，帮助更多患者获得长期生存的机会。对于新获批的恶性胸膜间皮瘤适应症，BMS已经携手中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。同样，伴随胃癌一线适应症的获批，欧狄沃患者援助项目范围也已拓展至一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌适应症。

• 以欧狄沃联合逸沃一线治疗胸膜间皮瘤患者为例，体重60公斤的患者，若采用按公斤体重的方式进行治疗，患者接受欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）联合逸沃（1mg/kg，每6周一次）的年自付费用在患者援助的基础上有望降低到人民币16.7万元/年，较上市价格下降76%。

• 对于胃癌一线适应症，以接受欧狄沃360 mg方案（每3周一次）的患者为例，其年自付费用在“首轮2+2，后续2+X“的患者援助方案的基础上，有望降低至人民币14.7万元/年，较上市价格下降76%。

同时，纳武利尤单抗已经纳入了52个城市的地方商业补充保险项目。通过叠加地方商业补充保险，根据各地不同的理赔政策，可在患者援助项目的基础上进一步降低20%-40%的自付比例。

“中国2030战略”启动，加速创新药物落地中国

中国医药市场发展迅速，创新环境积极，在这样的大环境下，百时美施贵宝在2020年的时候制定了“中国2030战略”。陈思渊介绍道，这一战略的核心内容之一，是未来5年计划在中国引进约30个创新药或适应症，多数具有潜力成为相关领域内的首个（first-in-class）或最佳（best-in-class）产品。为了实现这一目标，BMS计划在中国加大人才方面的投入，包括加强研发团队和商业运营团队的人员配备，用于支持新产品在中国的研发、注册和上市。这也是百时美施贵宝“中国2030战略”的一部分，预计2025年BMS中国研发和商业运营团队的员工数将超过目前的2倍。此外，BMS预期中国能够成为全球业务的增长引擎，在根植中国实现创新的同时，未来能够把中国的创新带到全球市场中去。

“在产品研发领域，除了CTLA-4和PD-1抑制剂以外，BMS也在积极探索LAG-3、IDO等药物研发。目前在中国进行的免疫药物临床试验超过30个，考虑到不同免疫药物组合的可能性，未来会有很多新的疗法值得期待。随着免疫肿瘤研究的不断深入，临床将有更多先进的武器去对抗这些复杂的疾病，肿瘤治疗也将迎来新天地。”Soe Than先生分享道。