“P”化疗，“K”食管 - 曹国春教授：免疫联合化疗是晚期食管癌一线治疗新标准

食管癌是我国高发的恶性肿瘤之一，新发及死亡病例约占全球的二分之一，存在明显的地区差异，且治疗手段有限，死亡率较高^1-2。随着今年9月PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌适应证在国内获批，我国晚期食管癌患者迎来了新的治疗曙光。医脉通特邀江苏省肿瘤医院曹国春教授，深入解读KEYNOTE-590研究及帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌适应证获批的临床意义。

潜精研思，精妙的研究设计成就典范

KEYNOTE-590研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心3期临床研究，纳入了全球26个国家168个研究中心共749例患者，其中中国患者人群占14.2%^3-4。该研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗对比用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌（鳞癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌）的疗效。

图1. KEYNOTE-590研究设计³

KEYNOTE-590是一项设计非常精良和精细的III期临床研究， 针对食管鳞状细胞癌（ESCC）、PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的ESCC和整体人群，以及所有人群这四组群体设立了七个主要研究终点，包括这四组人群的总生存期（OS）, 以及ESCC、PD-L1 CPS≥10的整体人群，以及整体人群的无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），持续缓解时间（DOR），以及安全性和耐受性³。

当一个临床研究有高达七个研究假设时，这就要求在OS和PFS这两个主要终点之间精细合理分配α值，从而保证研究整体的α值控制在研究设立的单侧0.025之内。 在KEYNOTE-590研究中，PFS的α值为0.002，OS的α值为0.023。  

图2. KEYNOTE-590的统计学分析：α值的分配³

曹国春教授认为， 这样的设计是非常大胆的，显示了研究设计者对于帕博利珠单抗联合化疗一线治疗获得阳性结果的巨大的信心。

从帕博利珠单抗二线治疗晚期食管癌的KEYNOTE-180, KEYNOTE-181等多个研究中可以得出一个重要结论，PD-L1 CPS≥10人群，食管鳞癌人群、亚洲人群的疗效是帕博利珠单抗的优势人群，其治疗疗效分别优于PD-L1表达阴性、食管腺癌、非亚洲人群。曹国春教授同时指出，这就是为什么KEYNOTE-590研究纳入了超过50%的以食管鳞癌为主的亚洲患者， PD-L1 CPS≥10人群接近50%。

图3：KEYNOTE-590入组人群的基线情况³

结果显示，无论是在ITT人群，还是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和 ESCC人群中，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗在OS, PFS, ORR和DOR数据上显示了相比单纯化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当³。

曹国春教授指出， KEYNOTYE-590研究的7个主要研究假设终点均得到了阳性结果，这不仅得益于精巧的临床研究设计，也得益于其扎实的前期的临床研究工作。

PK化疗，免疫联合化疗成就晚期食管癌新标准

今年9月， 帕博利珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶类化疗方案被我国国家食品药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗，帕博利珠单抗成为了首个且目前唯一国内获批一线治疗食管癌全人群的PD-1单抗。而该项适应证的获批是基于KEYNOTYE-590研究结果。

该研究将749例患者随机分为治疗组（n=373）及对照组(n=376)，分别给予帕博利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗。研究数据显示，与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗+化疗可显著改善PD-L1 CPS≥10食管鳞癌的OS以及PD-L1 CPS≥10、食管鳞癌以及所有随机人群的OS及PFS³。

图4：KEYNOTE-590研究整体人群、 ESCC，PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群的OS³

图5：KEYNOTE-590研究整体人群、 ESCC，PD-L1 CPS≥10的ITT的PFS³

化疗是我国晚期转移性食管癌患者的主要治疗方案，但其疗效有限，帕博利珠单抗+化疗也打破了我国晚期转移性食管癌的治疗窘境，为患者带来治疗曙光。

在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，KEYNOTE-590研究公布了中国亚组患者数据。研究结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗+化疗延长了2.5个月的中位OS，降低49%的死亡风险(HR, 0.51; 95% CI, 0.32-0.81)。

图6. KEYNOTE-590研究中国人群研究数据⁴

中国亚组治疗组和对照组的中位PFS分别为6.2个月和4.6个月（HR=0.60，95% CI：0.39-0.92），疾病进展或死亡风险降低40%。

图7：KEYNOTE-590中国亚组PFS数据⁴

虽然与化疗相比，帕博利珠单抗+化疗将中国亚组患者的中位OS延长了2.5个月（10.5 vs 8.0），但相较于整体人群的中位OS仍略有差异（12.4 vs 9.8）。曹国春教授分析，相较于整体人群，中国亚组的美国东部肿瘤协作组评分（ECOG）=1更为普遍，其比例为81.1%，远超整体人群的59.8%。此外，中国亚组患者的发病年龄相对较低，且体质状况、免疫状况相对较差。因此，中国亚组的ORR水平低于整体人群是合理的。

图8. KEYNOTE-590入组中国人群基线特征

从ORR改善角度，帕博利珠单抗+化疗将中国亚组的ORR提高了17.3%， 而且表现出良好、可控的安全性。曹国春教授认为，无论是提高患者近期有效率，还是延长OS，以及改善患者生活质量，帕博利珠单抗+化疗均是一种理想的治疗方案，为晚期食管癌患者提供了长期生存的希望，并必将成为该患者群体一线治疗的新标准。

新辅助治疗，食管癌诊疗下一个“战略要塞”

新辅助治疗是食管癌诊疗的热点话题，无论是美国国立综合癌症网络（NCCN）还是中国临床肿瘤学会（CSCO）的食管癌诊疗指南均提出对局部晚期食管癌患者行新辅助治疗。既往的新辅助同步放化疗可提高局部病理完全缓解（pCR）率，但病灶远处转移的风险仍然较高。能否找到同时控制局部进展及远处转移的更优解？

免疫治疗给出了令人惊艳的答案。曹国春教授分享道，免疫联合的新辅助治疗在今年ASCO大会中涌现。从现有的研究中，免疫联合的新辅助治疗的pCR率接近40%，且未增加外科手术难度。因此，免疫联合的新辅助治疗更加获得外科医生的青睐。

此外，对于免疫联合化疗的新辅助治疗方案，曹国春教授认为，治疗方案的搭配、用药顺序以及用药周期等问题均值得研究者进一步探索，为患者提供疗效更优的新辅助治疗。

推动MDT，博众家所长为食管癌患者提供诊疗更优解

多学科诊疗（MDT）是食管癌治疗的有利保障。曹国春教授表示，MDT汇聚了外科、放疗科以及内科等众多科室的专家，依照患者自身情况，给予患者个性化、规范化的诊疗方案。因此，我们应当推行MDT模式，博众家所长，为患者提供科学、优效的诊疗方案，减少诊疗时间和成本，规避潜在诊疗风险。

此外，由于PD-1/PD-L1单抗的可及性增加，PD-1/PD-L1单抗的使用人群逐渐增加，不良反应也会随之出现。曹国春教授呼吁规范使用PD-1/PD-L1单抗，期望心脏科、呼吸科以及消化科等多学科共同组建免疫毒副反应MDT，为患者提供更规范、及时的免疫治疗毒副反应处理。

参考文献:

1、https://gco.iarc.fr/

2、食管癌诊疗规范(2018年版)[J].中华消化病与影像杂志(电子版),2019,9(04):158-192.

3、Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759-771.

4、Li Z, Sun Y, Ye F, et al. First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Esophageal Cancer: China Subgroup Analysis of KEYNOTE-590. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 4049-4049.