王志杰教授：2021 CSCO 指南更新，RET融合检测I级推荐，普拉替尼纳入指南，协同助力NSCLC精准诊疗

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列。近十余年来，靶向治疗药物极大地延长了驱动基因突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存期，但对于罕见突变，如RET基因融合阳性NSCLC，临床治疗需求仍未被满足。2021年3月24日，普拉替尼正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为在中国获批的首个RET抑制剂。2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（以下简称为2021版《CSCO NSCLC诊疗指南》）将普拉替尼纳入RET基因融合阳性NSCLC二线治疗的推荐。医脉通特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授进行采访，分享RET基因融合NSCLC的诊疗现状及CSCO指南推荐等相关内容。

王志杰教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，肿瘤学博士，北京协和医学院硕士研究生导师

长期致力于肺癌等胸部肿瘤的个体化诊疗，以及疗效预测标志物方面的转化研究

入选国家“万人计划”青年拔尖人才计划、北京市科技新星、北京市优秀人才培养资助计划

以第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文30余篇，包括Lancet respiratory medicine、JCO、JAMA Oncology、PNAS、Cancer research、Clinical cancer research、JTO等杂志

主持国家自然科学基金4项

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委

中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员

中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员

北京肿瘤学会肺癌专委会常委

北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会副主任委员，内科学组副组长

北京肿瘤病理精准诊断研究会青委副主任委员

获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），中国抗癌协会科技奖一等奖（第4位）等

《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》执笔人

以普拉替尼为代表的RET抑制剂填补国内RET基因融合阳性NSCLC患者靶向治疗的空白

RET融合基因是NSCLC重要的罕见驱动基因，其突变在NSCLC中的发生率仅为1～2%，但以我国每年新发的肺癌患者基数估算，约上万例患者会出现RET基因融合突变，因此，该类患者在临床中并不少见。既往相关临床研究数据表明，RET基因融合突变的NSCLC患者有以下临床特征：①更年轻(≤60 岁)；②不吸烟；③拥有其他致癌性驱动的可能性低；④肿瘤细胞中印戒细胞更常见（≥10）；⑤更小体积(≤3 cm)，更早淋巴结转移；⑥低分化。整体而言，绝大多数的RET基因融合阳性NSCLC患者在确诊时已处于局部晚期或者晚期（III/IV期），预后较差。

王志杰教授指出，既往RET基因融合阳性NSCLC患者的治疗手段极为有限，一线标准化疗、化疗联合抗血管生成药物或小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（MKI）等治疗的整体疗效均欠佳。由于MKI药物（如凡德他尼）对RET融合基因位点的选择性不强，其疗效相对有限，中位无进展生存期（PFS）约为4个月，客观缓解率（ORR）较低（注：凡德他尼并未获批肺癌相关适应症，且国内不可及）。随着药物研发的进步，以普拉替尼为代表的RET抑制剂的出现使更多的RET基因融合阳性NSCLC患者从中获益。基于ARROW研究令人惊艳的疗效数据（经治患者ORR为62%， PFS为16.5个月；初治患者ORR为88%，PFS未达到），普拉替尼于2021年3月正式获得NMPA批准用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者治疗。

2021 版《CSCO NSCLC诊疗指南》更新进一步推动了RET 融合阳性NSCLC的规范化诊疗

2021版《CSCO NSCLC诊疗指南》对RET基因融合有两个重要的更新，分别为检测方面和治疗方面的更新，进一步推动了RET基因融合NSCLC患者的规范化诊疗。在检测方面，对于不可手术III期及IV期NSCLC患者，RET融合检测上升至I级推荐，成为与EGFR、ALK、ROS1基因检测并行的I级推荐检测。这提示着肿瘤患者需广泛地进行RET基因检测，以发现可能从RET抑制剂治疗中获益的RET基因融合阳性患者。针对RET基因融合阳性NSCLC治疗，将普拉替尼作为二线治疗的II级推荐，LOXO-292（国内未上市）为III级推荐。另外，RET基因融合阳性NSCLC规范化诊疗至关重要，主要体现在精准检测和精准治疗。通过RET融合检测先筛选出RET基因融合阳性患者，从而给予这部分患者精准的RET抑制剂靶向治疗，为这类患者提供最大化的疗效获益。

疗效优越与安全耐受并重，普拉替尼为RET基因融合阳性NSCLC患者带来福音

普拉替尼国内获批及纳入2021版《CSCO NSCLC诊疗指南》推荐都基于其前瞻性循证医学证据，即ARROW研究。ARROW研究包括I期的剂量递增部分和II期的剂量扩展部分，最终在多个扩展亚组中评估普拉替尼的疗效和安全性。中国作为ARROW研究的一个分中心，经铂类治疗组入组37例患者，初治亚组入组31例患者。2021年WCLC会议第二次公布了中国亚组数据，与2020年WCLC首次公布的数据相比：首先，今年报道的研究样本量更大了。去年研究中共纳入37例患者，今年纳入的样本量翻倍，达到68例。在患者的构成上，去年纳入的为既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者，今年纳入的68例患者中，则既包括接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者，还包括新增的31例未经任何系统性治疗的RET融合阳性NSCLC患者。

2021年WCLC会议上公布最新结果显示，中位随访17.0个月，既往接受过化疗的患者， ORR为66.7%，其中完全缓解(CR)为3%，部分缓解(PR)为63.6%；疾病控制率（DCR）为93.9%。中位随访8.2个月，在未接受过治疗的患者中，ORR达80%，其中CR为6.7%，PR为73.3%；DCR为86.7%。安全性方面，普拉替尼在中国患者队列中耐受性良好，安全性可控，未发现新的安全性信号。基于其疗效和安全性数据，提示普拉替尼有望成为RET基因融合阳性NSCLC标准治疗之一。 

基于中国患者实际情况的《CSCO NSCLC诊疗指南》推动NSCLC诊疗规范化

《CSCO NSCLC诊疗指南》的制定基于循证医学证据且兼顾中国实际国情，为中国临床医生提供规范化诊疗的重要指导。由于《CSCO NSCLC诊疗指南》较难完全覆盖真实世界中每个患者的诊疗情况，临床医生在临床实践中需在指南的框架下根据患者的特点进行规范化、个体化的诊疗，这是指南制定的初衷。

王志杰教授表示，未来将加大《CSCO NSCLC诊疗指南》的推广力度。首先，我们还是希望争取第一时间将纸质版的指南送到临床医生手中，成为临床医生可随时查阅的口袋书，从而便于指导临床实践。其次，肺癌专业委员会和CSCO青委会肺癌学组未来将在全国范围内开展更多《CSCO NSCLC诊疗指南》推广和解读的活动，以便将指南更细致的信息传递给临床医生和普及指南。另外，我们会定期举办NSCLC诊疗新进展等相关的活动，这些新进展将有望纳入今后的指南中。

总结

RET基因融合突变在NSCLC中的发生率仅为1～2%，然而由于我国肺癌患者基数较大，因此，RET基因融合突变NSCLC患者在临床中并不少见。既往RET基因融合阳性NSCLC患者的治疗手段（如传统化疗、化疗联合抗血管生成药物、MKI）极为有限，且疗效均欠佳。基于选择性RET抑制剂普拉替尼优越的疗效和良好的安全性，于2021年3月在国内上市，打破了RET基因融合阳性晚期NSCLC的治疗困境。另外，2021版《CSCO NSCLC诊疗指南》更新，对于不可手术III期及IV期NSCLC患者，将RET融合检测I级推荐，并将普拉替尼作为RET融合NSCLC二线治疗的推荐，这提示着精准诊疗的重要性。同时，此次更新对RET基因融合阳性NSCLC规范化诊疗进一步示范和推动也至关重要。未来将加大《CSCO NSCLC诊疗指南》的推广力度，在更多的临床医生中普及指南，从而为患者提供最大程度的临床获益。