2021 ASH 大咖谈 | 张明智教授：PD-1抑制剂等在NKTCL患者治疗中的研究进展

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NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，郑州大学第一附属医院淋巴瘤中心张明智教授和团队的3项NKTCL相关的研究入选今年第63届美国血液学会（ASH）年会的壁报展示。医脉通诚邀张明智教授接受采访，结合研究结果和临床经验，探讨NKTCL治疗的最新进展。

医脉通：难治/复发结外NKTCL患者预后差，缺乏有效治疗。您和团队开展了替雷利珠单抗（PD-1）联合西达本胺、来那度胺和依托泊苷治疗难治/复发性结外NKTCL的II期临床试验，入围了今年ASH大会的壁报展示，能否请您介绍一下当时是在什么情况下决定开展此项研究的呢？

张明智教授：NKTCL是一类与EB病毒感染密切相关的肿瘤。EB病毒感染导致PD-L1表达增高，这就是PD-1抑制剂作用的基础。香港一项7例PD-1抑制剂治疗NKTCL的研究，有效率达100%，而我们报道的7例使用PD-1抑制剂治疗的NKTCL患者，有效率仅有50%。后续7项PD-1抑制剂治疗NKTCL的研究证明了，PD-1抑制剂治疗NKTCL的有效率平均为50%左右，完全缓解（CR）率达20%-30%。这说明单独PD-1抑制剂治疗NKTCL有效，但有效率不高。有作者对此进行探讨，表示PD-L1虽然表达，但受多种因素的影响，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定分布（MSI）、肿瘤微环境、机体内免疫状况等。所以单独依据PD-L1的表达不一定获得较好的疗效。

在PD-1抑制剂刚上市时，我们有一例使用PD-1抑制剂治疗的患者，结果令人鼓舞。在经历一、二、三线治疗失败之后，患者全身皮肤出现大量结节，化疗后结节坏死，坏死结痂的下方出现了一些耐药的肿瘤细胞，仅靠化疗无法脱落。使用PD-1抑制剂后，坏死结痂完整脱落。目前患者的状况很好，但正如刚才所说，PD-1抑制剂治疗NKTCL的有效率在50%左右，CR率在20%-30%，还是不尽如人意。

除作用机制以外，目前还有使用PD-1抑制剂进行联合治疗的探索。例如黄慧强教授应用PD-1抑制剂与表观遗传学药物西达本胺联合用药，发现PD-1抑制剂协同增效西达本胺。目前临床上使用PD-1抑制剂+西达本胺联合治疗的复发难治NKTCL（R/R NKTCL）患者显示出协同增效作用。

但是PD-1抑制剂和西达本胺起效缓慢，R/R NKTCL作为一类高侵袭性的肿瘤，有时发展速度非常快，可能在药物发挥疗效之前，患者的病情已迅速发展或死亡了。所以，我们考虑在这两种药物的基础上，在应用一些发挥作用较快的药物，如依托泊苷（VP-16）、来那度胺。VP-16还作用于巨噬细胞，能够治疗和预防噬血细胞综合征。来那度胺具有调节免疫、调适肿瘤微循环、促进肿瘤细胞凋亡的作用。这四种药物相辅相成，起到协同抗R/R NKTCL的作用。所以，我们去年在全国启动了一项前瞻性多中心的Ⅱ期试验^[1]，证明了PD-1抑制剂联合西达本胺、来那度胺、VP-16方案在R/R NKTCL首次治疗中有非常高的反应率，不良反应安全可控。这项研究在今年ASH会议上也进行了壁报展示。

医脉通：此项研究取得了很好的初步结果，能否请您介绍一下最新的研究结果，并分享一下您对于该项研究结果的解读？

张明智教授：2020年7月至2021年7月，我们入选了10例患者，在8例疗效可评价的R/R NKTCL患者中，7例（87.5%）获得缓解，其中5例（62.5%）达到CR，中位达初始缓解时间为6周（6-12周）。10例患者报告了治疗相关的不良反应（TRAE）。最常见的TRAE为中性粒细胞减少（10例）、血小板减少（4例）、转氨酶升高（3例）、恶心（4例）。2例患者出现甲状腺功能减退的免疫相关不良事件。这些不良事件多是Ⅰ-Ⅱ级。本研究未发现死亡病例。截止目前已经入组临床观察20例患者，疗效基本上维持上述水平。能够取得这样的研究结果，我认为是比较好的。目前有一个十几岁的男孩，用了一年多的PD-1抑制剂，定期复诊，状态很好。在PD-1抑制剂展现出这样较好疗效的基础上，我们考虑下一步开始在全国范围内推广。

医脉通：我们关注到除了这项临床研究之外，您和团队还有2项关于NKTCL治疗的临床前研究，这两项研究探索了哪些药物呢？能为NKTCL治疗提供哪些新的研究方向呢？

张明智教授：一项是有关VP-16和西达本胺联合用药的研究^[2]。西达本胺是表观遗传学药物，对T细胞和NK细胞有作用。VP-16能够预防和治疗NKTCL相关的噬血细胞综合征。我们首先做了临床研究，再进行基础实验，研究结果证明了西达本胺和VP-16对NKTCL细胞均有剂量和时间依赖性抑制作用，而且两者联合具有协同作用。西达本胺和VP-16联合用药可引起DNA损伤，细胞周期G2/M期阻滞，线粒体膜电位下降，表观遗传修饰恢复，促进凋亡细胞死亡，抑制NKTCL的体内生长。此项研究的结果在今年ASH会议上进行了展示。

另一项是关于苯达莫司汀^[3]的研究。苯达莫司汀作为一种双功能烷基化疗药物，这些年在治疗B细胞淋巴瘤上取得非常好的疗效，但在NKTCL上使用较少，报道也少。我们使用苯达莫司汀治疗NKTCL患者，通过细胞凋亡、细胞生长等结果研究苯达莫司汀的疗效。研究发现，苯达莫司汀在体外和体内均能显著抑制NKTCL，很有可能是通过激活DDR和抑制STAT3，从而导致NKTCL细胞凋亡和细胞周期阻滞。这只是目前实验室的基础研究，未来开辟PD-1抑制剂新的治疗途径、新的药物联合治疗是我们新的研究方向。

张明智 教授

教授，博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤中心主任

中华医学会肿瘤学分会常委

中国医师协会肿瘤医师分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任

中国精准医学血液病专业委员会副主委

河南省医师协会肿瘤分会会长

河南省医学会肿瘤分会副主任

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任

河南省科技厅杰出人才

承担国家自然科学基金4项、省级和厅级科研项目19项

发表学术论文315篇（SCI文章159篇）、获省级科技奖6项

参考文献：

[1]ASH 2021,abstract#1368.

[2]ASH 2021,abstract#3987.

[3]ASH 2021,abstract#2945.