医者无疆 | 沈志祥教授、马军教授共祝全球首款口服型XPO1抑制剂塞利尼索获批上市！

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一类具有高度异质性的克隆性浆细胞肿瘤。骨髓中浆细胞产生大量的异常单克隆免疫球蛋白，可对全身多个脏器造成损害。近年来，MM已经成为血液系统第二大常见肿瘤，随着医疗水平的提高、新型治疗药物的出现、多学科诊疗模式的不断推进，我国MM治疗水平不断发展，但是原发耐药和疾病复发使得MM仍无法治愈，MM患者复发后缺乏有效治疗方式，治疗选择有限。

希维奥^®（塞利尼索）作为全球首个针对肿瘤治疗全新机制的口服型选择性核输出抑制剂（SINE），通过抑制核输出蛋白1（XPO1），可促进多种MM相关抑癌蛋白（TSPs）留在核内并且再激活，从而发挥抗肿瘤作用；此外还可降低胞浆内致癌蛋白水平（包括c-Myc,BCL-xL等），并激活糖皮质激素受体（GR）通路，恢复激素敏感性，从而达到抗肿瘤作用。

2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的希维奥^®（塞利尼索，ATG-010）的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。

塞利尼索的获批不仅意味着德琪医药向商业化阶段迈向了新台阶，也为血液肿瘤患者带来了期盼已久的治疗希望。

安全有效：MARCH研究推进塞利尼索获批进程

本次塞利尼索的获批基于在中国开展的MARCH研究。MARCH是一项开放性、单臂、II期临床研究，旨在评价塞利尼索+地塞米松（Xd）治疗方案治疗中国RRMM患者的有效性和安全性。研究入组人群为既往接受过PI和IMiD治疗且两药难治，并对末线方案难治的MM患者。Xd方案以每四周为一疗程。主要研究终点为经独立审查委员会（IRC）评定的总体缓解率（ORR）。

研究入组82例RRMM患者，Xd方案获得良好疗效，ORR为29.3%，中位总生存期（OS）为13.2个月；在既往接受过治疗且对至少一种IMiD，一种PI以及抗CD38单抗难治的患者中ORR仍达到25%，中位OS为11.9个月。MARCH研究结果证实，在对IMiD和PI两药难治及三药（+CD38单抗）难治的中国RRMM患者中，Xd方案具有良好的有效性及可控的安全性。

多项研究证实：含塞利尼索治疗方案显著获益

除MARCH研究外，多个研究证实包含塞利尼索的各个方案在RRMM患者中获得良好的疗效。

1.STORM研究

STORM是一项2b期开放性、单臂临床试验，分为两个部分：

第一部分评价Xd方案治疗接受过硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗（Dara）治疗且其中4药难治或5药难治的患者。在纳入的79位患者中，48人为四药难治，31人为五药难治，在整体人群中，ORR为21%，且两组比例相似（21%；20%）。在高危细胞遗传学人群中，ORR为35%^[1]。

第二部分的研究评价Xd方案治疗接受过硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、Dara治疗且至少一种IMiD、一种PI和Dara三重难治的MM患者，研究共纳入122例患者，中位年龄65岁，53%的患者为细胞遗传学高危，68%的MM患者为五药难治。在整体人群中，ORR达到26%，包括2例严格意义的完全缓解（sCR），6例非常好的部分缓解（VGPR），24例部分缓解（PR），在最小缓解为PR与最小缓解为微小缓解（MR）的亚组中，中位OS为15.6个月。

2.BOSTON研究

BOSTON是一项国际、开放性、随机、III期临床研究。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，纳入年龄≥18岁、组织学证实为MM、既往接受过1-3种系统性抗MM方案治疗的患者。该研究共纳入402例患者并接受随机分组，其中XVd（塞利尼索+硼替佐米+地塞米松）组195例、Vd组207例，47.8%的患者伴有高危细胞遗传学异常。

XVd组的中位无进展生存期（PFS）为13.93个月，Vd组为9.46个月。在高危细胞异常学患者中，XVd组的中位PFS、ORR均优于Vd组（[中位PFS：12.9个月 vs 8.6个月]；[ORR：78.6% vs 57.7%]）；在标危细胞遗传学患者中，XVd组的中位PFS、ORR均优于Vd组（[中位PFS：16.62个月 vs 9.46个月]；[ORR：75.2% vs 64.7%]）。

3.STOMP研究

STOMP试验是一项多中心、开放性、随机剂量递增（1期）与剂量扩展（2期）的临床研究，旨在评估塞利尼索的最大耐受剂量（MTD）、2期推荐剂量（RP2D）及有效性与安全性。1期剂量递增确定塞利尼索联用标准治疗（SOC）治疗MM患者的每周剂量（QW）或每周两次剂量（BIW）的MTD，2期剂量扩展，确定塞利尼索联用SOC治疗MM患者的ORR。

在XRd（塞利尼索+来那度胺+地塞米松）方案治疗组中，总体ORR为60%，塞利尼索的RP2D为60 mg（QW）。

在XPd（塞利尼索+泊马度胺+地塞米松）方案治疗组中，总体ORR为65%，塞利尼索的RP2D为60 mg（QW）。

在XKd（塞利尼索+卡非佐米+地塞米松）方案治疗组中，既往接受过中位4线治疗的RRMM患者仍有很高的缓解率，总体ORR为78%，中位PFS为23.7个月；既往接受过Dara的18例患者中ORR仍有67%，中位PFS为23.7个月，塞利尼索的RP2D为80 mg（QW）。

在XDd（塞利尼索+达雷妥尤单抗+地塞米松）方案治疗组中，在既往接受过多线治疗的RRMM患者中获得深度且持久的疗效，所有患者中位PFS为12.5个月，XDd方案所有患者总体ORR达69%，塞利尼索的RP2D为100 mg（QW）。

在XVd方案治疗组中，总体ORR为80%，塞利尼索的RP2D为100 mg（QW）。

权威认可：国内外指南一致推荐

基于塞利尼索独特且有效的作用机制和临床试验中的优异结果，以其为骨架的治疗方案先后被纳入2021年NCCN指南、ESMO指南和中国CSCO指南等多国权威指南。

NCCN MM诊疗指南（2021年V4版）^[2]推荐塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）治疗方案用于治疗R/R MM患者（I类推荐）。

EHA-ESMO MM临床实践指南（2021版）^[3]推荐XVd联合方案用于一线采用硼替佐米、来那度胺联合地塞米松（VRd）方案治疗复发的患者（I, A）；也用于一线治疗采用达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（Dara-Rd）方案复发的患者（I, A）。

2021年CSCO指南^[4] I级专家推荐（1类证据）塞利尼索+地塞米松（Xd）治疗方案治疗复发的MM患者。

小结

XPO-1作为MM新的治疗靶点，具有较为广阔的应用前景。XPO-1选择性抑制剂塞利尼索的成功开发与上市，为MM的治疗提供了新的选择。相关研究显示，塞利尼索不仅对MM有较好的治疗效果，也对非霍奇金淋巴瘤等其他肿瘤有较好的治疗效果。基于在临床试验中的优异结果，塞利尼索多个治疗血液肿瘤的方案获得指南/循证研究重磅推荐和支持。

沈志祥教授点评

人类核输出蛋白XPO-1是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质（包括肿瘤抑制蛋白）运输出细胞核。肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。因此，XPO-1可作为MM的治疗靶点，塞利尼索是全球首款用于治疗MM的选择性核输出（SINE）抑制药，可特异性拮抗XPO-1。多项研究表明，在RRMM患者中，包含塞利尼索的各个方案如Xd、XVd、XRd、XPd、XKd、XDd方案获得良好的疗效。塞利尼索全新的作用机制为中国MM患者的治疗带来新希望。在此，祝愿创新治疗方案能造福全球血液肿瘤患者。

马军教授点评

MM是仅次于淋巴瘤的第二大血液系统常见恶性肿瘤，复发率极高且预后较差，对于多线治疗后复发难治的MM患者，治疗效果与生存预后面临挑战，MM正在转变为一个长期的、慢病式的管理模式，需要全新的治疗方案和药物。随着越来越多的新药应用于临床，给多线治疗后R/R MM患者带来了更多的治疗选择。而全新作用机制的药物塞利尼索能够给整个疾病的治疗模式注入新的活力，给经过多种药物治疗难治的患者带来新的希望，通过更加个体化的用药指导，一定能够让他们活得更长、活得更好！相信通过塞利尼索研究的不断深入，会有更多更好的临床证据支持其进入全球市场。

沈志祥 教授
    毕业于上海第二军医大学，现任上海交通大学附属瑞金医院内科学终身教授、主任医师、博士生导师
    中华医学会血液学分会第八届主任委员
    上海血液学会前主任委员
    《中华血液学杂志》副总主编，及《中华医学杂志（英文版）》等多种杂志编委
    曾先后获国家自然科学奖二等奖、科技进步奖三等奖、中华医学科技奖二等奖、上海市医疗成果奖二等奖、医疗成果三等奖，1999年获单篇国际论文引用次数全国个人第三名，2004年中华医学科技奖一等奖，2004年上海医学奖一等奖，2004年国家自然科学二等奖，2006年上海市科学技术奖一等奖

马军 教授
    主任医师、教授、博士生导师
    哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
    中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
    亚洲临床肿瘤学会副主任委员
    CSCO抗白血病联盟主席
    中华医学会血液学分会前任副主任委员
    中国医师协会血液科医师分会副会长
    中国医师协会肿瘤分会副会长
    CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

参考文献：
[1] Vogl DT, Dingli D, Cornell RF, et al. Selective inhibition of nuclear export with oral selinexor for treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2018;36(9):859–866.
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines®） Multiple Myeloma. Version 4.2021.
[3] Dimopoulos M A , Moreau P , Terpos E , et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up[J]. HemaSphere, 2021, 5（2）:e528.
[4] Zhu J , Ma J , union     for China Lymphoma Investigators of Chinese Society of Clinical Oncology. Chinese Society of Clinical Oncology（CSCO） diagnosis and treatment guidelines for malignant lymphoma 2021（English version）[J]. 中国癌症研究:英文版, 2021, 33（3）: 289-301.