2021 ASH丨MRD指导急性髓系白血病疫苗应用的探索
2021-12-28 07:54:06来源：医脉通阅读：18次
医脉通整理发布，未经授权请勿转载。
MRD指导白血病干预或治疗方法选择是实现白血病精准治疗的关键环节之一，今天，小编整理了2021 ASH年会中2项疫苗治疗
摘要号：1274
题目：异基因白血病来源的树突细胞疫苗治疗急性髓系白血病患者可实现MRD转换和提高生存率
研究背景
微小残留病（MRD）的持续存在是AML不良的预后因素，可预测复发。在I期研究中，异基因白血病来源的树突细胞疫苗DCP-001已显示出安全性以及体液和细胞免疫反应（A.A. van de Loosdrecht, et al. Cancer Immunol. Immunother. 2018;67:1505）。在II期研究（NCT03697707）中，研究者报告了MRD转化的进展和评估、无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。
研究方法
第一次完全缓解（CR1）伴有MRD的不适合
研究结果
已有26例患者入组，其中6例患者由于在开始DCP-001治疗后的两个月内复发，因此20例患者可评估MRD反应（每个剂量组有10例）。25e6 cells/vc组的中位随访时间为389天（范围：148-546），50e6 cells/vc组为224天（范围77-347）。从CR1到第一次DCP-001剂量的中位时间为272天，表1显示了人口统计学，包括EN风险和AML突变。
图1显示了所有20例患者的疾病和生存状况（数据截止日期为21年11月2日）。共有3例患者在接受了所有6个计划剂量的DCP-001后接受了骨髓移植。3例患者在疾病进展后死亡。
在DCP-001疫苗接种后的几个时间点评估了MRD。表2描述了MRD转换、水平下降和稳定的情况。MRD水平下降是指与基线相比，MRD水平至少下降1log10。MRD稳定是指没有复发，变化<1log10（增加或减少）。
在20例患者中，有4例观察到MRD转换。如图2所示。
图3和图4分别显示了RFS和OS的Kaplan Meier曲线。中位RFS和OS均未达到。11例患者随访至第70周，其中3例患者在第32周（第224天）未结束治疗。图5显示了MRD转换患者与未转换患者的OS。
DCP-001的耐受性良好，大多数不良事件（AE）为注射部位不良反应，CICAE最高等级为2级，无严重不良事件发生，如表3。
研究结论
DCP-001的耐受性良好，副作用有限，可使30%的患者实现MRD转化，或使MRD水平至少下降1Log10。与MRD阳性的患者相比，MRD转化的患者无复发且生存>224天，显示出OS率的提高。稳定的MRD患者（35%）正在接受随访，到目前为止，在第32周（治疗结束）后没有发现复发。中位OS和RFS尚未达到。DCP-001是一种安全且有前景的治疗方式，用于CR1期AML患者的维持治疗，能够保持MRD水平稳定或转为MRD阴性
摘要号：1278
题目：WT1重组蛋白疫苗在老年AML缓解期患者中的首次人体研究：单中心的经验
研究背景
几十年来，人们一直在寻求疫苗接种策略来维持AML的缓解。WT1蛋白具有高度的免疫原性，并经常在AML中过量表达。研究者报告了一项I/II期临床试验（NCT01051063）的单中心经验，该试验是基于WT1重组蛋白（WT1-A10）和疫苗佐剂AS01B在5例老年AML患者中的首次人体方案。
研究方法
主要入组标准：诊断时AML细胞中WT1转录物过度表达（qRT-PCR）；1或2次诱导化疗，部分缓解（PR）或血细胞计数未完全恢复的形态学完全缓解（CRi）。人剂量WT1-A10 + AS01B含有200μg的WT1-A10抗原。受试者通过肌肉注射接受疫苗。
研究结果
共有5例患者（中位年龄69岁，范围：63-75岁）接种了基于WT1蛋白的疫苗（如下表），在接受了中位3个疗程（1-5个疗程）的标准化疗后，共接受了62次疫苗。重复的疫苗接种具有可接受的安全性，因此耐受性良好。2例患者出现了治疗相关的毒性，注射部位疼痛（CTCAE v.3，2级）和注射部位炎症（CTCAE v.3，1级）。症状为轻度/中度并完全缓解。没有发现血液学毒性。从第一次疫苗接种开始，中位PFS为28.8个月（范围：1-59），中位OS为35.4个月（范围：3-75），这一老年患者队列显示出高于平均水平的临床疗效（如下表），表明基于WT1的疫苗治疗具有潜在的临床疗效。所有接种疫苗的患者在基于WT1的疫苗治疗前均显示WT1比值升高，而在疫苗治疗后显示出正常水平（下图A）。2例患者在3次疫苗后表现出早期复发，并在3例患者中观察到临床获益：1例患者在疫苗接种期间实现了完全和持续的MRD清除（NPM1比率），在第18次疫苗接种时实现分子学CR。该患者在最初诊断为AML 5.5年后，即最后一次疫苗3.5年后，仍保持分子CR，因无关原因死亡。1例患者在59个月内保持了长期的血液学和分子学缓解，直到最后一次，即第21次疫苗后11个月发生分子学复发。
有趣的是，1例患者血液学复发时发生了完全的克隆转换，失去了WT1的过度表达：虽然最初诊断时的克隆存在FLT3、NPM1和SRSF2突变，但复发时检测到BRAF、KRAS和STAG2突变（下图B），表明表达WT1的AML克隆正在受到抑制。
在1例患者中进行了流式细胞术研究以阐明特定的细胞免疫反应。CD4+T细胞的免疫反应通过强IFN-γ和TNF表达（下图C），表明疫苗接种后的有效免疫刺激，而CD8+T细胞未能上调这些关键细胞因子。
研究结论
这种疫苗方案显示出良好的可行性，具有非常可接受的安全性，且缓解期似乎比预期时间要长，同时还能清除MRD。因此，该研究数据提供了基于WT1蛋白的疫苗疗法对AML患者的潜在临床疗效的证据，使这种维持方法成为更复杂策略的潜在替代方案，特别是对有合并症的老年患者。
参考来源：
1.Arjan A. Van de Loosdrecht, et al. 2021 ASH. Abstract #1274.
2.Stefanie Kreutmair, et al. 2021 ASH. Abstract #1278.