ASH新“氏”力 | 张薇、张利玲教授：经典传承，再续新篇，Pola-R-CHP探索DLBCL一线治愈新高度

全球血液学领域最大规模的国际盛会——美国血液学会（ASH）第63届年会于2021年12月11日至14日在美国亚特兰大举行。ASH年会中多项重磅研究和最新结果的公布极大地推进了血液学领域的发展，为促进临床医生血液系统疾病的诊疗水平提供了学术交流机会。

恰逢其时，紧跟国际热点，聚焦弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及免疫治疗前沿，医脉通诚邀北京协和医院张薇教授、华中科技大学附属协和医院张利玲教授分享全球首个靶向CD79b抗体药物偶联物（ADC）Polatuzumab vedotin（简称Pola）在初治DLBCL领域的治愈之道。

重点内容

蒽环类化疗药物、靶向CD20单抗美罗华的相继问世，使DLBCL治愈成为可能

近20年来诸多R-CHOP+X的探索未能展现显著的临床获益，2021年ASH会议公布的最新全球III期POLARIX研究结果令人鼓舞：与标准疗法R-CHOP方案相比，Pola-R-CHP方案的无进展生存期（PFS）显著改善

追根溯源，Pola独特药物机制助力一线DLBCL治疗达到治愈新高度

发展变革，见证经典
R-CHOP方案，DLBCL治愈路上的里程碑

在20世纪60年代以前，DLBCL是一种罕见治愈的疾病，到了70年代，蒽环类药物的问世造就了传统化疗CHOP治疗方案，使DLBCL治疗从姑息向治愈的目标迈进，治愈率达30%-40%。1997年，利妥昔单抗作为首个单抗药物被美国食品药品监督管理（FDA）批准用于临床治疗，使DLBCL治疗取得了里程碑式的进步，DLBCL治愈率从30%~40%跨越到了50%～60%。

生存改善源于确切的临床疗效，GELA LNH-98.5研究¹纳入399例60~80岁DLBCL老年初治患者，随访10年结果显示，与CHOP组相比，R-CHOP组中位PFS延长3.6年（1.2年 vs 4.8年，P<0.0001），10年PFS率（20.1% vs 36.5%，图1），中位总生存期（OS）延长4.9年（8.4年 vs 3.5年，P=0.0004）、10年OS率（27.6% vs 43.5%，图2）显著提高，获得完全缓解（CR/CRu）患者的10年无疾病生存（DFS）提高21.7%（64.3% vs 42.6%，图3），这一研究结果确立了免疫化疗的临床价值。

图1 CHOP组 vs R-CHOP组：PFS

图2 CHOP组 vs R-CHOP组：OS

图3 CHOP组 vs R-CHOP组：DFS

对于60岁以下的年轻DLBCL患者，MInT研究²中位随访6年，R-CHOP样方案较CHOP方案显著提高患者3年、6年OS率(93% vs 84%，P=0.0001；90.1% vs 80%，P=0.0004)。

利妥昔单抗带来的显著临床获益，彻底改变了淋巴瘤领域的治疗模式：使传统化疗转变为以利妥昔单抗为基础的免疫化疗，使治疗目标由得到治疗转变为得到治愈。肿瘤靶向药物也随之如雨后春笋般涌现，推动肿瘤领域进入了靶向治疗新时代。

百花齐放，锋芒尽显
R-CHOP+X的探索，Pola崭露头角

基于R-CHOP化疗方案做出的新探索

靶向治疗新时代，在R-CHOP化疗方案基础上联合新型靶向药物（X）成为提升DLBCL治疗疗效的主要探索方向之一,但是如PHOENIX研究（“X”为伊布替尼）和ROBUST研究（“X”为来那度胺）在内的全球多个R-CHOP+X相关研究均未取得总体人群的显著获益。因此，如何在不增加毒性的前提下提高R-CHOP方案的效果，仍然是一个尚待解决的问题。

新型抗体偶联物Pola实现新突破

在早期Pola探索DLBCL一线治疗的Ib/II期临床试验（GO29044）中，Pola已经展现出了优异的缓解率数据，45位初治DLBCL患者接受了Pola-R-CHP的一线治疗，客观缓解率（ORR）达89%，CR率为76%，优于既往III期GOYA研究中对照组R-CHOP治疗58%的CR率³，Pola的加入大大提高了初治DLBCL患者的深度缓解率，结果支持开展大型III期研究以进一步确证。

令人鼓舞的是，今年ASH会议上公布的全球III期随机、双盲、安慰剂对照的POLARIX研究（NCT03274492）⁴证实，Pola-R-CHP方案是一种极具前景、有望进一步提升DLBCL治愈率的一线治疗方案。POLARIX研究的主要终点PFS是临床试验中描述淋巴瘤患者长期生存率的精确终点，因为PFS不仅反映了肿瘤生长，而且相较于总生存期（OS），PFS能在研究早期评估患者的生存获益。POLARIX研究中位随访28.2个月后，研究结果达到了主要研究终点：与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组的PFS显著改善，降低了27%疾病进展、复发或死亡的相对风险（HR 0.73；95%CI：0.57-0.95；P<0.02）；Pola-R-CHP组的2年PFS率为76.7%（95%CI：72.7-80.8），较R-CHOP组提高了6.5%（76.7% vs 70.2%），改善了初治DLBCL患者的生存结局。

图4 Pola-R-CHP vs R-CHOP：PFS

在不增加毒性的前提下，新药在一线治疗若能改善PFS，可能会降低患者未来接受挽救性治疗的风险，POLARIX研究也证实了这一点：Pola-R-CHP组与R-CHOP组的安全性相当，基于Pola-R-CHP组PFS的显著改善，该组接受至少一种后续抗淋巴瘤治疗的患者比例更低（22.5% vs 30.3%）。虽然本次尚未观察到两组间OS的显著性差异（HR 0.94；95%CI：0.65-1.37；P=0.75），但是基于首次分析PFS的显著改善，Pola-R-CHP方案也有望延长远期生存，进一步提升DLBCL治愈率。

追根溯源，精准出击
Pola-R-CHP方案延续并优化经典R-CHOP方案

全球III期POLARIX研究能够显著提升初治DLBCL患者的生存获益，或许主要归功于新型抗体偶联物Polatuzumab vedotin的“生物导弹”独特作用机制，包括新型靶点CD79b的选择，使用强效细胞毒药物MMAE（单甲基奥瑞他汀E）作为弹头载荷，以及保证MMAE能够精准杀伤肿瘤细胞的mc-vc-PAB（马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲酰氧基羧基）连接子，后者通过细胞内溶酶体蛋白酶裂解，从而定向精准释放“杀伤弹头”MMAE。

图5 抗体偶联物Pola结构示意图

选择CD79b作为靶点具有重要意义。CD79b是B细胞受体（BCR）中负责传导抗原刺激信号的两条肽链中的一条（Igβ），在除浆细胞以外的所有成熟B细胞阶段均表达，在约96%的B细胞恶性肿瘤中可发现3。Pola与恶性B细胞表面的CD79b抗原受体结合后触发迅速内化（图6-1），胞内溶酶体蛋白酶特异性地裂解vcMMAE连接体，进而在恶性B细胞内释放出MMAE，随后MMAE与微管结合引发恶性B细胞凋亡（图6-2，6-3）⁵。因此CD79b抗体的存在能更精准地发挥MMAE对恶性B细胞的毒性杀伤作用，规避对正常细胞的“误伤”⁶，在保证疗效的前提下，也使安全性得到了保证。

图6 Pola的药物机制

在治疗方案上来讲，Pola-R-CHP相较经典R-CHOP方案的变化是，使用Pola替代了R-CHOP方案中长春新碱（“O”），一种细胞周期特异性的微管蛋白抑制剂。然而“O”被取代并不意味着此类细胞毒作用在整体治疗方案中的消失，而是由同样作用于细胞有丝分裂期的微管抑制剂MMAE承担，且其杀伤性可高达长春碱的200倍。因此，Pola与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松联合组成Pola-R-CHP方案的作用机制可视作在R-CHOP方案基础上的优化，不仅进一步强化了R-CHOP方案中细胞周期特异性的细胞毒作用，并且增加抗CD79b抗体组成双靶联合，具有极强的抗肿瘤作用。

传承经典，“愈”满未来
Pola-R-CHP方案有望突破DLBCL领域治愈新高度

20多年来，作为全球首个肿瘤靶向药物的利妥昔单抗在DLBCL领域的治愈之路上砥砺前行，R-CHOP方案进入临床应用，让DLBCL患者看到了更多治愈的希望，较化疗时代的治愈率大大提高。虽然多项R-CHOP+X的探索均已失败告终，但Pola-R-CHP方案成功传承一代经典R-CHOP的衣钵，通过Pola独特的药物设计和作用机制成就了全球III期POLARIX研究的突破。

Pola-R-CHP方案带来的PFS显著获益极具临床价值，其中DLBCL一线治疗的2年PFS的提高在此前已被证实与改善初治DLBCL患者的生存结局相关，并且可能会减少后续挽救性治疗⁷，这在POLARIX研究中也再次得到了验证。基于POLARIX研究展现的PFS方面的显著改善，Pola-R-CHP方案有望进一步提升长期生存，使更多患者能在一线治疗阶段即达到治愈的终极目的，并为实现DLBCL达到80%以上治愈率的新高度迈出坚实的步伐。

大咖点评

张薇教授：Pola-R-CHP方案在今年ASH会议上的疗效结果令人瞩目，且安全性也证明与现有标准疗法相似，这与Pola的创新药物作用机制具有很大的相关性。Pola是抗CD79b单抗与MMAE偶联的ADC，CD79b抗原可广泛表达在B淋巴细胞表面并介导抗体的迅速内吞，有利于较为安全地实现强效细胞毒药物MMAE的抗肿瘤作用，相信这也是Pola能够在R-CHOP基础上显著提升获益、并能保持安全性未明显受损的药物机制基础。近20年来首个单克隆抗体利妥昔单抗在CHOP治疗方案中的引入已见证了一线DLBCL可提升到近2/3的治愈率，希望在不久的将来Pola能继续在R-CHOP的基础上，塑造新的DLBCL治愈标准，造福全球及中国的淋巴瘤患者。

张利玲教授：20年来，R-CHOP方案作为DLBCL经典的一线治疗方案，经常被挑战，却从未被超越，虽然血液肿瘤领域的全球研究者不断探索出了多种临床治疗方式和创新药物，如增加化疗强度及大剂量化疗联合自体移植、优化CD20单抗、联合维持治疗、既往R-CHOP+X（加入免疫调节剂或其他作用机制的小分子药物）的探索均以总试验人群结果未达到显著获益而告终，这也是本次ASH所公布的POLARIX研究结果广受关注的重要原因。全球III期POLARIX研究数据证实了Pola-R-CHP方案成为20年来首次超越经典R-CHOP方案的DLBCL一线疗法，显著降低了疾病进展、复发或死亡的风险，并且安全性与R-CHOP方案相当，为再次突破DLBCL治愈率提供了可能。相信随着研究的继续推进，我们也能观察到Pola在长期生存方面的获益证据，为中国初治DLBCL患者带来治愈和长期生存的新希望！

张薇教授
    北京协和医院主任医师、硕士研究生导师
    中国老年淋巴瘤学会青年委员
    中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
    中国免疫学会血液免疫分会委员
    中国抗淋巴瘤联盟常委
    北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

张利玲教授
    华中科技大学附属协和医院教授、主任医师、博士生导师
    华中科技大学附属协和医院肿瘤中心淋巴瘤病区主任
    湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
    CSCO抗淋巴瘤联盟委员
    中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
    中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组委员
    中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
    中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员
    湖北省抗癌协会转化医学专业委员会副主任委员
    湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专委会副主任委员
    湖北省临床肿瘤学会淋巴瘤专业委员会候任主委

参考文献：
1. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte[J]. Blood. 2010;116(12):2040-5.
2. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group[J]. Lancet Oncol,2011,12(11):1013-1022.
3. Tilly H, et al. Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: an open-label, non-randomised, phase 1b-2 study[J]. Lancet Oncol. 2019;20(7):998-1010.
4. Hervé Tilly, et al. The POLARIX Study: Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-CellLymphoma. 2021ASH. LBA1.
5. Colby S Shemesh, et al. Pharmacokinetics of polatuzumab vedotin in combination with R/G-CHP in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol[J]. 2020;85(5):831-842.
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