2021 ASH | 深耕MM，广拓新症，Isatuximab研究进展速递

美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，2021年第63届ASH年会于12月11日-14日在线下和线上同时举行，聚焦血液病前沿研究及疾病诊治水平的提升。此次年会重磅公布了多篇抗CD38单克隆抗体Isatuximab（ISA）研究的最新进展，小编将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

ISA在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的应用

Oral463  GMMG-HD7 III期试验：ISA联合来那度胺、硼替佐米、地塞米松（Isa-RVd）治疗NDMM患者的疗效与安全性评估

1.研究设计

GMMG-HD7是一项随机、开放标签、多中心的III期临床试验，入组患者为适合移植的NDMM患者。患者入组后接受3个周期（C），每个周期为期42天（d）的来那度胺、硼替佐米、地塞米松（RVd）治疗。Isa-RVd治疗组的患者在C1d1、8、15、22、29；C2-3d1、15、29接受ISA静脉注射（10mg/kg）治疗。研究的主要终点为诱导治疗后微小残留疾病（MRD）阴性率；次要终点包括完全缓解率（CR）和安全性。

2.研究结果

在2018年10月9日至2020年9月期间，研究入组662例患者。其中RVd治疗组和Isa-RVd治疗组分别有293例（89.1%）和312例（94.3%）患者在诱导治疗后继续接受进一步的研究治疗。在疗效可评估的患者中，RVd治疗组和Isa-RVd治疗组的MRD阴性率分别为35.6%和50.1%，CR分别为21.6%和24.2%，非常好的部分缓解率（VGPR）分别为60.5%和77.3%。RVd治疗组和Isa-RVd治疗组至少发生一次≥3级不良事件（AE）的发生率分别为61.3%和63.6%，严重不良事件（SAE）的发生率分别为36.3%和34.8%，无显著差异。

3.研究结论

通过多变量分析可知，联合ISA治疗是MRD阴性率升高的唯一显著预测因素。与RVd相比，接受Isa-RVd治疗的患者的SAE或早期停药率没有增加。该试验正在进行中，包括自体移植后的分析，后续将进行第二次随机分组，以进一步评估Isa-RVd治疗的疗效。

Poster1671  Iril研究中期分析：ISA联合来那度胺、地塞米松（Isa-Rd）治疗对来那度胺、地塞米松（Rd）应答不佳的患者的疗效与安全性评估

1.研究设计

Iril是一项II期、多中心研究，NDMM患者入组后使用来那度胺（25mg d1-d21 28d/周期）和地塞米松（40mg/周，≥75岁患者20mg/周）治疗。治疗4个周期后疗效评估＜部分缓解（PR），或治疗6个周期后疗效评估＜VGPR，或治疗9个周期后疗效评估＜CR，或治疗9个周期内发生疾病进展（PD）的患者，联合ISA（C1每周10mg/kg，之后每两周一次）治疗，直到发生PD或AE导致的治疗终止。研究的主要终点是4个周期Rd治疗后未能达到PR的患者在完成6个周期Isa-Rd治疗后的PR率。次要终点是缓解深度、PFS、OS以及AE发生率。

2.研究结果

在2019年6月至2021年6月期间，共入组42例患者，其中25例患者接受了ISA强化治疗。18例患者接受ISA强化治疗的时间超过6个月，其中66.7%的患者缓解深度增加。经过4个周期Rd治疗后未能达到PR，后续接受ISA强化治疗的9例患者中，5例患者达到PR，4例患者达到VGPR。其中7例患者接受ISA强化治疗的时间超过6个月，100%的患者缓解深度增加。在总队列疗效可评估的30例患者中，中位随访时间为9.96个月，ORR为100%（16例PR、14例VGPR），中位OS未达到。任意级别AE的发生率为73.8%，≥3级AE的发生率为38%。

3.研究结论

研究结果显示，可评估疗效的患者无论对Rd的初始反应如何，在ISA强化治疗后，ORR均为100%。Isa-Rd在老年患者队列中耐受性良好，安全性与既往研究无显著差异。

ISA在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的应用

Poster1963  真实世界研究：ISA联合泊马度胺、地塞米松（IsaPomDex）方案的疗效与安全性评估

1.研究设计

这项回顾性研究纳入了在英国24个癌症中心接受IsaPomDex治疗的RRMM患者。研究的主要终点为总缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和AE发生率。

2.研究结果

研究共有107例患者入组，中位年龄为69岁，其中有15例细胞遗传学高危患者，既往治疗线数的中位值为3。中位随访时间为3.7个月，IsaPomDex用药周期的中位值为4。ORR为61.7%，其中≥75岁的老年患者亚组和共病负担较重的患者亚组的ORR与总队列相比无显著差异。中位PFS为10.1个月，3个月PFS的发生率为82.4%。中位OS未达到，3个月OS的发生率为87.2%。任意级别AE的发生率为87.9%，≥3级AE的发生率为62.6%，≥3级血液学AE的发生率为53.2%。

3.研究结论

研究结果显示，RRMM患者经IsaPomDex治疗后ORR和PFS等与ICARIA-MM试验数据相当，AE可通过密切监测和剂量调整来管理。研究将会对入组患者进行更长时间的随访，进一步评估IsaPomDex方案的疗效与安全性。

Poster3785  回顾性分析：既往接受过含CD38单抗方案的患者再次使用CD38单抗治疗的应答率评估

1.研究设计

入组患者为既往接受过CD38单抗治疗的MM患者，研究评估其在接受另一种CD38单抗治疗后的PFS和OS。

2.研究结果

研究共入组49例患者，其中40例只接受过达雷妥尤单抗（DARA）治疗、1例只接受过ISA治疗、8例接受两者联合治疗。初次使用含CD38单抗的治疗方案后，临床受益率（CBR）为44.9%、ORR为38.8%。再次使用含CD38单抗的治疗方案后，CBR为42.9%、ORR为40.8%。初次使用与再次使用含CD38单抗的治疗方案的患者的PFS分别为3个月和5.9个月；中位OS分别为26.2个月和36.5个月。

3.研究结论

研究结果显示，既往接受过CD38单抗治疗的RRMM患者，再接受另一种CD38单抗治疗后，仍可持续应答。本研究为既往使用过含CD38单抗方案的RRMM患者的再治疗提供了支持。

Poster1962  ISA联合卡非佐米、地塞米松（lsa-Kd）方案与DARA联合来那度胺、地塞米松（Dara-Rd）方案治疗RRMM患者的间接比较

1.研究设计

将IKEMA III期试验（NCT03275285）中lsa-Kd的研究数据（n=179）与POLLUX III期试验（NCT02076009）中Dara-Rd的研究数据（n=286），通过匹配调整进行间接比较。

2.研究结果

匹配后的数据显示，lsa-Kd组的PFS显著优于Dara-Rd组，如图1所示。lsa-Kd组的OS和VGPR优于Dara-Rd组。患者便秘、咳嗽、腹泻、疲劳、发热性中性粒细胞减少、肌肉痉挛、鼻咽炎、恶心、发热以及3-4级腹泻和发热性中性粒细胞减少的发生率，lsa-Kd组明显低于Dara-Rd组。

图1 匹配后lsa-Kd组与Dara-Rd组的PFS比较

3.研究结论

研究结果显示，lsa-Kd的PFS明显优于Dara-Rd，且耐受性良好，AE发生率明显低于Dara-Rd。这些数据表明，与使用Dara-Rd相比，非来那度胺难治性患者在早期复发时使用lsa-Kd治疗能够获得更好的结果。

Poster2744  ISA皮下注射（SC）联合泊马度胺和地塞米松（Pd）的疗效与安全性评估

1.研究设计

这项多中心、开放标签、1b期研究的入组患者在第1周期时，ISA每周给药一次，连续4周；在随后的周期中，每2周给药一次。主要终点评估了安全性，次要终点为ORR、PFS等。

2.研究结果

共入组34例患者，其中12例患者静脉注射（IV）ISA-10mg/kg+Pd、12例患者SC ISA1000mg+Pd、10例患者SC ISA1400mg+Pd。输液反应（IR）的发生率在各队列中均≤10%，且均为2级。未发生导致死亡、治疗终止或过早停用ISA的治疗紧急不良事件（TEAEs）。IV组的ORR为66.7%、VGPR为33%、CR为16.7%；SC1000组的ORR为66.7%、VGPR为41.7%、CR为25%；SC1400组的ORR为80%、VGPR为40%、CR为20%。8个月时，IV组、SC1000组、SC1400组的PFS率分别为73%、73%、89%。

3.研究结论

研究结果显示，ISA SC与IV相比，安全性一致，均未发现新的安全信号。与IV相比，SC给药4周后能够达到更高的Ctrough（ISA疗效的最佳预测因子），且优化给药的方便性。

ISA在复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）患者中的应用

Oral516  ISAKIDS中期分析：ISA联合化疗治疗复发/难治性ALL、AML患者

1.研究设计

ISAKIDS（NCT03860844）是一项单臂、多中心、开放标签的II期研究，包括B-ALL、T-ALL、AML3个独立的队列。入组患者的年龄范围为2-18岁，入组患者在第1天接受20mg/kg ISA治疗，随后ALL组每5周给药一次，AML组每3周给药一次；第8天开始联合化疗。主要终点为CR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无事件生存期（EFS）、OS和ORR。

2.研究结果

共入组24例患者（B-ALL组-10例、T-ALL组-7例、AML组-7例）。截至2021年5月11日，有17例患者疗效可评估：B-ALL组、T-ALL组和AML组的CR分别为42.9%、33.3%和50%。IR的发生率为37.5%，5级TEAEs的发生率为12.5%。初步分析18例患者（>2岁）的PK显示，儿童患者的PK参数与成人患者的PK参数一致。

3.研究结论

研究结果显示，在预后不良的复发人群中，41.2%（7/17）的患者获得了CR。AE的发生率和PK参数与成人患者相比，无显著差异。

小结

血液肿瘤如MM、ALL、AML等难以治愈，以Isatuximab为基础的各种联合治疗方案，在进一步提高治疗的有效率方面具有巨大的潜力。随着研究的不断深入，有望为广大血液肿瘤患者带来新的治疗希望。

参考文献：
[1] Hartmut Goldschmidt, et al. 2021ASH.Oral463.
[2] Slavisa Ninkovic, et al. 2021ASH.Poster1671.
[3] Faouzi Djebbari, et al. 2021ASH.Poster1963.
[4] David Yashar, et al. 2021ASH.Poster3785.
[5] Joshua Richter, et al. 2021ASH.Poster1962.
[6] Philippe Moreau, et al. 2021ASH.Poster2744.
[7] Andre Baruchel, et al. 2021ASH.Oral516.

MAT-CN-2132308

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