2021 ASH大咖谈 | CML进展大起底，看江倩教授来解析

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2021年12月11-14日，第63届美国血液学会（ASH）年会如期召开。来自北京大学人民医院的江倩教授团队有5篇摘要入选，其中4篇oral，1篇poster，对于当前慢性髓系白血病（CML）治疗中遇到的难题进行研究和讨论。医脉通有幸邀请到江倩教授团队成员接受采访，一起分享研究过程中的趣事，并解读最新研究成果及其临床意义。

FFSPS帮助选择最佳TKI治疗策略

江倩教授：有关CML患者，目前有多个评分系统可以预测患者的生存情况，例如Sokal、ELTS等。目前CML药物有很好的疗效，很少有患者真正死于CML。所以，我们将研究重点前移，着眼于患者耐药或治疗失败中，有哪些因素可以预测治疗效果。对此，我们制定了一套评分系统，帮助医生在治疗前预判患者的用药疗效，对于高危患者，可能其治疗失败风险更大，对应地选择更强的治疗。

摘要632：FFSPS帮助选择最佳TKI治疗策略

CML患者在通过标准剂量伊马替尼治疗未达到2020年欧洲白血病网络（ELN）反应标准的情况下，是选择增加剂量还是更换第二代TKI进行治疗成为临床的一项难题。江倩教授团队开发并验证了新诊断CML-CP患者的FFS预测评分（FFSPS）来帮助医生在这些方案中进行选择，并在今年的ASH会议上进行了展示。

此研究发现，在训练数据集（n=900）中，WBC≥120×10⁹/L、血红蛋白浓度≤115 g/L、嗜碱性粒细胞≥12%和EUTOS长期生存（ELTS）风险评分与较差的无失败生存期（FFS）显著相关。在FFSPS评分系统中，除ELTS高风险评分为2分外，其他评分均为1分。根据FFSPS将受试者划分为极低（分数=0）、低（分数=1）、中等（分数=2）、高（分数=3）、极高（分数≥4）5个风险亚组。5个亚组的7年FFS率存在显著差异，在验证数据集中也是如此。

此外，FFSPS还与主要分子学反应（MMR）、MR4.0和MR4.5、无进展生存期（PFS）和生存期的概率相关（所有p值<0.001）。FFSPS能够预测患者治疗成功的概率，帮助医生选择最佳的TKI治疗策略。

奥雷巴替尼对于T315I基因突变或者多重耐药的CML患者安全有效

江倩教授：奥雷巴替尼（olverembatinib）作为国内自主研发的第三代TKI，对T315I基因突变或者多重耐药的CML患者有一定的疗效。此次ASH会议上公布的是Ⅰ期和Ⅱ期临床研究数据，多数患者的疗效稳定且持久存在，副作用随着时间的延长逐渐减少。因为CML患者需长期用药，所以药物长期的有效性、安全性和稳定性是大家最重视和关心的内容，奥雷巴替尼在此次研究中表现出很好的有效性和安全性。

摘要311：新型第三代TKI奥雷巴替尼（HQP1351）治疗TKI耐药CML患者的Ⅰ期研究结果

共101例受试者接受奥雷巴替尼治疗，中位治疗时间为39个月，中位随访30.8个月。研究结果显示，对于TKI耐药的CML-CP或CML-AP患者和长期治疗的患者，奥雷巴替尼有效且耐受性良好，治疗反应持久，ABL1^T315I突变的CML-CP患者更敏感。研究中有11例多重基因突变的患者，1例达到完全细胞遗传学反应（CCyR），4例达到MMR，2例达到MR4.5。大多数非血液学不良事件（AE）为1级或2级。血液学AE包括血小板减少、贫血、白细胞减少等，其中常见的SAE为血小板减少和贫血。经过4年随访，AE发生率明显下降。

摘要3598：奥雷巴替尼治疗TKI耐药BCR-ABL1^T315I突变CML患者的Ⅱ期研究最新结果

41例CML-CP患者中32例（78%）完成了12个周期的用药，多数患者达到完全血液学反应(CHR)、主要细胞遗传学反应（MCyR）、CCyR、MMR。12个月时PFS率为89.3%，总生存期（OS）率100%。在23例CML-AP患者中，14例完成了12个周期的用药。17/23例（73.9%）患者经历了MaHR，其中65.2% CHR和8.7%无白血病证据（NEL）；MCyR率、CCyR率、MMR率较高。12个月时PFS率为74.1%，OS率91.3%。

CML-CP患者和CML-AP患者常见的血液学AE包括血小板减少、贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少。对于非血液学AE，CML-CP患者常见的有皮肤色素沉着和肌酸激酶升高、ALT和AST升高等；CML-AP患者常见的有皮肤色素沉着、低钙血症。

研究结果显示，对TKI耐药的BCR-ABL1^T315I突变的CML-CP和CML-AP患者，单用奥雷巴替尼治疗有效且耐受性良好。

多个癌症相关基因突变与接受第三代TKI患者的不良预后相关

江倩教授：虽然在临床研究过程中，第三代TKI药物表现出较好的安全性和有效性，但仍有部分患者对第三代TKI耐受或无效。我们针对哪些患者能够获益于第三代TKI进行了基因组学的分析。除一些临床的变量以外，癌症相关基因ABL1突变或non-ABL1的突变、突变类型和个数，以及高危染色体核型、高危染色体异常、治疗线数、既往治疗过程中的反应等可以综合预估第三代TKI的疗效，同时在机制上解释了患者对第三代TKI耐药的原因。

ELN警告和失败标准同样适用于CML-AP患者

江倩教授：大部分初诊的CML患者是处于慢性期，少部分处于加速期。加速期不意味着疾病的晚期，有些加速期患者初诊时状态较好。所以我们去区分哪些患者的病情较差，从中找出影响因素，并制定了一个评分系统。同时，我们探究第二代TKI药物相比于伊马替尼是否对其效果更好，经过分层研究发现，初期使用二代TKI能够快速获得治疗反应，但在总的治疗结局、生存和复发等方面没有明显的获益。

摘要636：TKI治疗CML-AP患者预后的预测评分

此研究确定了影响CML-AP患者的TKI疗效的相关因素，并利用这些因素制定了一个预后评分。研究结果显示，与初诊为CML-AP疗效相关的因素有血红蛋白浓度<100 g/L、血小板<270×10⁹/L、原始细胞>3.8%和≥1种合并症。按照不利因素的数量可分为3组：低风险（0个）、中等风险（1-2个）、高风险（3-4个）。不同组别间，FFS、PFS和生存率具有显著差异。

研究还显示使用2020年ELN标准在3个月时发出警告与更差的FFS显著相关，3个月时失败与更差的PFS和生存率显著相关，即2020年ELN慢性期患者TKI治疗警告和失败标准也适用于CML-AP患者。

最后，此次研究通过倾向性评分匹配显示，虽然初期使用第二代TKI治疗的患者能够较快达到治疗反应，但FFS、PFS和生存率与初期使用伊马替尼治疗的患者相似，没有明显获益。

未来展望

江倩教授：我认为CML未来的研究方向主要有以下三个。

第一，在患者耐药方面依然需要新药物的研发。目前已有的三代TKI药物，并不是对每一个患者都安全有效。所以，新药尤其是针对复发难治CML患者的药物研发仍然是热点，未来也是如此。

第二，如何最大可能地减少药物毒性。在漫长的治疗过程中，大部分CML患者无法停药或是停药不成功，那么如何能够通过减少药物治疗，最大可能地减轻毒副反应，但又可以保持治疗的有效性。我们目前在研究减量治疗，探索哪些患者能获益于减量治疗，这是目前的研究热点。

第三，患者停药的识别和管理。有些CML患者停药后病情恶化或是复发，需要重新药物治疗。对于这一类患者如何识别和管理，也是目前研究的重要内容。

江倩 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

北京大学人民医院血液科副主任

国际CML基金会国家代表委员会成员

中华医学会血液学分会委员，白血病淋巴瘤学组副组长

北京医学会血液学分会候任主委

中国医药教育协会白血病分会主委

中国医药教育协会血液学分会副主任委员

Leukemia Research、中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、临床血液学杂志编委

参考文献：

[1]ASH 2021,abstract#632.

[2]ASH 2021,abstract#311.

[3]ASH 2021,abstract#3598.

[4]ASH 2021,abstract#308.

[5]ASH 2021,abstract#636.