2021 ASH | 黄慧强教授：CD19 CAR-T疗效优于二线标准治疗！liso-cel治疗R/R LBCL疗效与安全性并存

一线治疗难治或治疗后≤12个月复发的大B细胞淋巴瘤（LBCL）原发性患者在标准治疗（SOC）、挽救性化疗（CT）、自体干细胞移植（ASCT）后结局较差，总生存期（OS）较短，亟需全新作用机制的治疗药物来改善生存。近年来，随着CAR-T细胞技术的逐步兴起，CAR-T细胞治疗正在逐渐成为血液肿瘤的基石疗法。2021年美国血液学会（ASH）年会上公布了多项CAR-T治疗复发性或难治性(R/R) LBCL的研究进展， 医脉通特别邀请了中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授对相关研究进行解读。

医脉通：基于2021年度ASH会议TRANSFORM研究数据，请您解读liso-cel治疗复发性或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的研究数据以及liso-cel对比与标准治疗的优势？

黄慧强教授：R/R LBCL患者预后很差，一线治疗方法是挽救化疗方案后给予ASCT。在初始免疫化疗期间或首次缓解后1年内进展的难治性患者中，仅30%-40%的患者对挽救性化疗有反应，随后有可能接受ASCT巩固治疗，而这些患者中，约50%在移植后会复发，预后较差。目前国内已上市了两款高水平的CAR-T产品，多项研究表明CAR-T细胞治疗R/R LBCL取得较大的成功。

在全球、多中心3期TRANSFORM试验中，研究人员比较了liso-cel与当前标准治疗方案在R/R LBCL患者中的疗效和安全性。共有184例患者纳入研究，随机分为标准方案治疗和liso-cel进行治疗。与标准治疗组相比，liso-cel组的EFS（10.1 vs 2.3个月）、完全缓解（CR）率（66% vs 39%）和PFS（中位PFS 14.8 vs 5.7个月）显示出临床意义的改善。虽然在该分析时OS数据尚不成熟，中位随访时间为6.2个月，但数值趋势有利于liso-cel组，且liso-cel表现出良好的安全性特征，在二线治疗中未发现新的安全性信号，期待更长随访时间的临床数据。

医脉通：TRANSFORM研究表明，与标准治疗相比，liso-cel在EFS、CR率和PFS方面显著改善，并表现出良好的安全性特征，该数据对医生和患者来说，有怎样的临床意义和价值？您认为未来CAR-T治疗的地位会有怎样的发展趋势，是否会改变治疗模式？

黄慧强教授：医患双方十分期待能使患者获得高缓解率、CR率，且缓解时间能够维持的药物。TRANSFORM研究数据显示liso-cel显著改善R/R LBCL患者的EFS、CR率、PFS，且具有良好的安全性。这样研究为liso-cel作为R/R LBCL患者二线治疗的潜在新标准方案提供了支持，也增加了R/R LBCL患者和医生的信心。

近年来，CAR-T疗法确实为R/R LBCL群体提供了一个全新的治疗方案，也正在改变着R/R LBCL的治疗格局和治疗理念。虽然少部分病人可能存在复发的情况，但新的治疗经验提示，如果将CAR-T治疗前移，或与其他靶向药物或治疗方法联用，患者的缓解率会进一步提高，缓解时间会进一步延长，期待未来含有CAR-T的联合治疗方案能够改善R/R LBCL患者的生存结局。

医脉通：基于2021年度ASH会议OUTREACH研究，请您解读该研究的设计以及liso-cel治疗R/R LBCL患者在门诊和住院患者的疗效、安全性的差异？

黄慧强教授：由于担心不良事件（AE）的管理，CAR-T疗法大多为住院治疗使用，尚未专门研究在非大学医疗中心（NMCs）和门诊环境中接受CAR-T细胞治疗的患者的输注和监测。OUTREACH研究是唯一在NMCs门诊环境中评估CAR-T细胞治疗的临床试验，旨在观察在NMC中liso-cel治疗住院和门诊R/R LBCL患者的有效性和安全性，具有非凡的意义。门诊治疗对liso-cel的安全性要求严格，需要进行患者教育、设立接近治疗的站点，且每个站点都有一个多学科CAR-T细胞治疗团队和标准操作程序(SOP)，用于毒性监测和CRS/NE管理入院。

该研究共纳入71例患者在NMC接受了liso-cel治疗（住院患者，n=19；门诊患者，n=52），中位年龄为65岁，所有患者的疗效均可评估，客观缓解率ORR为77%，CR率为51%。研究表明，liso-cel在门诊和住院的患者中都表现出持久的临床活性和良好的安全性，重度CRS和NE的发生率较低，且任何级别CRS和NE的发生率在门诊患者和住院患者中相似，该研究为患者在门诊环境中进行liso-cel给药提供了支持依据。但目前国内CAR-T治疗还处于起步阶段，医院人力的安排可能无法达到OUTREACH研究的配置，所以国内患者如需进行CAR-T治疗仍建议住院治疗，进行实时监测。

医脉通：CAR-T细胞治疗逐渐成为血液肿瘤的主要治疗手段之一，在中国已经获批的倍诺达^®（瑞基奥仑赛注射液）是药明巨诺在巨诺医疗（一家百时美施贵宝的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品，它们有什么异同之处？

黄慧强教授：liso-cel是一种靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法，其独特之处在于CAR-T的结构采用了4-1BB的共刺激域，且CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制（1:1），从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。倍诺达^®（瑞基奥仑赛注射液）是药明巨诺在巨诺医疗的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品，以4-1BB为共刺激域，相较于CD28共刺激域，CAR-T细胞在体内续存时间更长。此外，瑞基奥仑塞注射液在国内进行了临床试验，研究显示R/R LBCL患者经治疗后一年OS率达到76.8%，且具有和liso-cel同样优异的安全性。

小结

R/R LBCL患者预后较差，对传统化疗应答较低，OS较短。随着CAR-T细胞技术的逐步兴起，CAR-T细胞治疗正在逐渐成为血液肿瘤的基石疗法。TRANSFORM研究和OUTREACH研究证实了liso-cel的长期生存获益和良好的安全性，TRANSFORM研究表明，与标准治疗组相比，liso-cel组的EFS（10.1 vs 2.3个月）、CR率（66% vs 39%）和PFS（中位PFS 14.8 vs 5.7个月）显著改善，OUTREACH研究表明liso-cel在住院患者和门诊患者中的疗效和安全性相似。此外，国内已获批的瑞基奥仑赛注射液具有和liso-cel同样优异的安全性，今年的ASH会议上也报道了一项来自中国的临床试验RELIANCE研究，该研究数据显示R/R LBCL患者在瑞基奥仑赛注射液的治疗下，一年OS率高达到76.8%。总而言之，今年ASH大会精彩纷呈，各项研究呈现的CAR-T细胞疗法的临床数据为R/R LBCL患者带来了希望。

黄慧强 教授
    主任医师、教授、博士生导师
    中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
    中山大学肿瘤医院淋巴瘤首席专家
    中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主任委员
    CSCO中国抗淋巴联盟副主席
    CSCO甲状腺癌专委会主委
    中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
    中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
    广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
    广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委