KRd联合来那度胺维持治疗方案能改变高危SMM患者的管理策略吗？

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多发性骨髓瘤（MM）的特征是骨髓中恶性浆细胞的单克隆增殖，并表现出骨破坏、贫血、高钙血症、肾功能不全等活动性症状伴或不伴单克隆免疫球蛋白的升高。MM在出现上述症状前有两个阶段，即意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）或冒烟型骨髓瘤（SMM）。近期研究表明，MUGS和SMM进展为MM的风险是动态的，而SMM的进展风险高于MGUS。使用既往的风险模型，高危SMM患者5年时进展为MM的风险约为75%，中位至进展时间＜2年。目前SMM的标准治疗是在进展为MM之前密切观察，不进行治疗。II期研究结果显示，在初诊MM患者中使用KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）联合来那度胺（R）维持治疗，总缓解率（ORR）高达98%，且患者可获得持久和深度的缓解。基于此，研究者们开展了一项评价KRd-R在SMM中的I期研究，鉴于其关于微小残留病（MRD）阴性的初步有利结果，研究者们扩展了II期研究。

研究方法

该研究是一项单中心、单臂、II期非随机对照临床试验，于2012年5月29日至2020年7月23日期间在美国国立卫生研究院临床中心纳入患者。纳入研究的患者根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准被诊断为SMM。此外，根据2008年梅奥诊所、PETHEMA组和/或Rajkumar、Landgren和Mateos标准，患者必须符合高风险标准。患者接受KRd治疗共8个周期（28天/周期），符合造血干细胞移植条件的患者在4个周期的KRd后接受干细胞采集，并在干细胞采集后恢复原定计划的治疗。在8个周期的KRd联合治疗后，所有患者共接受24个周期（28天/周期）的来那度胺维持治疗（10mg，口服，第1-21天）。本研究的主要目的是根据IMWG标准确定MRD阴性的完全缓解（CR）率。次要目的包括MRD阴性CR持续时间、MM进展率包括临床无进展生存期（PFS）和生化PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和耐受性。

研究结果

1.患者基线特征

该研究在2012年5月29日至2020年7月23日期间，入组了54例可评价的高危SMM患者。基线人口统计学和疾病特征总结见表1，患者的中位年龄为59岁（范围：40-79岁），44.4%为女性，66.7%为白人。所有患者的ECOG体能状态评分为0-1分。截止数据分析时，所有患者均完成了研究的KRd治疗部分（图1）。

表1：患者人口统计学和疾病特征图片

图1：患者流程图

2.患者疗效

2021年2月12日数据截止时，中位潜在随访时间为31.9个月（范围：6.7-102.9个月）。主要研究终点MRD阴性CR率为70.4%（95% CI：56.4%-82.0%），中位DOR为5.5年。38例达到MRD阴性CR的患者中，31例患者（81.6%）之后至少接受了1次MRD评估，两次评估至少间隔1年，中位MRD阴性CR持续时间为66.5个月。在24个月、60个月和90个月时，持续MRD阴性率分别为81.8%、54.5%和40.9%。患者中位临床PFS未达到；24个月、60个月、96个月时无进展为MM的概率为100%、91.2%和91.2%（图2），无死亡患者。

图2：进展为临床MM（临床PFS）和生化PFS的Kaplan-Meier估计值

患者中位生化PFS未达到；24个月、60个月、96个月时生化PFS率为95.5%、82.5%和77.0%。患者ORR为100%，中位DOR未达到，96个月时持续缓解率为77.4%。96个月OS率为100%。重要的是，MRD阴性与患者年龄、性别、人种/种族、细胞遗传学风险或高风险标准无关（表2）。在未发生骨髓瘤相关事件的患者（29/43例）中，MRD阴性CR率为67.4%。另外，所有MRD阴性患者的PET/CT影像结果也为阴性。

表2：高危SMM患者的MRD阴性CR

3.患者安全性

该研究中患者未发生5级或4级非血液学不良事件（AE）。所有患者发生的AE大部分为1-2级。毒性特征与既往临床研究中报告的KRd-R一致。常见的非血液学AE包括疲乏、皮疹、腹泻、便秘和失眠。21例患者（38.9%）发生3级非血液学AE。常见的AE（2例以上患者）包括血栓栓塞、皮疹、高血糖症和肺部感染。值得关注的AE包括呼吸困难、上呼吸道感染、血栓栓塞、肺部感染、高血压、肿瘤、心力衰竭和房颤。

研究结论

该项II期非随机对照试验的结果表明，采用新型三联方案（如KRd和来那度胺维持治疗）高危SMM可通过显著延迟终末器官疾病的发生而改变SMM的自然史。但需要随机临床试验来证实这种有利的获益-风险特征。

参考文献：Dickran Kazandjian , Elizabeth Hill , Alexander Dew,et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone Followed by Lenalidomide Maintenance for Prevention of Symptomatic Multiple Myeloma in Patients With High-risk Smoldering Myeloma: A Phase 2 Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2021 Sep 16.