2021 ASH | 周德教授：芦可替尼联合地塞米松方案治疗新诊断继发性HLH的研究解读

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种进展性的、失控的免疫异常激活及组织损伤综合征，患者的临床表现常累及多个系统和器官，呈现急性或亚急性病程，常表现为反复发热，血细胞减低以及肝脾、淋巴结肿大。HLH最常发生于婴幼儿，但也可发生于所有年龄段^[1]。随着对该疾病认识和理解的加深，成人HLH的诊断率不断提高。成人患者继发性HLH的一线治疗为HLH-1994方案/HLH-2004方案，然而超过30%的患者对一线治疗难治或在初始缓解后复发。浙江大学医学院附属第一医院叶琇锦教授、周德教授等探索芦可替尼联合地塞米松方案在新诊断继发性HLH成年患者中的疗效及安全性，并在2021年美国血液学会（ASH）年会上报告了相关临床数据。

医脉通特别邀请了浙江大学医学院附属第一医院周德教授对芦可替尼联合地塞米松方案治疗新诊断继发性HLH成年患者的研究数据进行解读。

HLH的诊断和治疗现状

HLH是一种进展迅速且危及生命的临床急重症，可分为两大类：原发性HLH和继发性HLH。原发性HLH大多数见于2岁以内的儿童，由相关基因突变所致；成人绝大多数为继发性HLH，可继发于感染、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植及药物过敏等。目前公认诊断HLH的标准为国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案，包括基因诊断、临床表现及实验室检查结果共8项指标，其中满足8项中5项即可做出诊断。对于成人继发性HLH患者，快速控制细胞因子驱动的炎症反应并积极查找病因过渡至病因治疗尤为关键，因此治疗需要兼顾两个方面：诱导治疗，控制过度炎症状态，防止疾病活动进展；病因治疗，祛除诱发HLH的病因，防止疾病复发。

临床研究背景和初衷

以芦可替尼联合地塞米松方案治疗继发性HLH主要基于2019年和2020年的两个国际研究。第一个研究是国际上第一项探索芦可替尼在成人HLH患者中有效性和安全性的前瞻性研究，并初步确认了疗效和安全性，但没有形成一个固定的联合用药方案^[2]。第二个研究是2020年发表在Blood期刊上的一项基础研究，研究发现HLH的高细胞因子血症可降低CD8 T细胞的凋亡潜能，导致地塞米松耐药，而芦可替尼可恢复CD8阳性T细胞的凋亡潜能，逆转地塞米松的耐药。在小鼠模型上，两药的联合治疗明显比单药治疗更好地改善小鼠HLH的症状。作者认为芦可替尼联合地塞米松是非常有前景的HLH诱导方案^[3]。基于上述两个研究，设计了芦可替尼联合地塞米松方案治疗新诊断成年继发性HLH患者，以期改善成年继发性HLH患者的疗效。

芦可替尼联合地塞米松方案的疗效和安全性

成人继发性HLH的一线治疗为HLH-1994方案/HLH-2004方案，然而，超过30%的患者对一线治疗难治或在初始缓解后复发，导致临床结局较差，所以，成人继发性HLH存在未被满足的临床需求。这项预实验研究于2021年4月1日至2021年6月2日在浙江大学医学院附属第一医院开展，使用芦可替尼联合地塞米松或甲泼尼龙治疗8例既往未接受过治疗的新诊断HLH患者。所有患者均符合8项HLH-2004诊断标准中的至少5项，病因均尚未确定。具体方案为芦可替尼15 mg口服（po）每天两次（bid）（第1-56天）、地塞米松10 mg/m²（第1-14天）、5 mg/m²（第15-28天）、2.5 mg/m²（第29-42天）、1.25 mg/m²（第43-49天），减少剂量直至（第50-56天）停药（肝功能不全患者用同等剂量甲泼尼龙替代地塞米松）。一旦确定了患者病因，立即开始原发疾病治疗。

图1 患者的基本情况

中位随访时间为178天，HLH治疗结束时总有效率（ORR）为87.5%（7/8），完全缓解（CR）率为50%（4/8），部分缓解（PR）率为37.5%（3/8），未缓解（NR）率为12.5%（1/8）。在达到CR的患者中，100%（4/4）的患者维持CR状态>2个月。所有患者2个月总生存率（OS）为75%（6/8），6个月OS为50%（4/8），4例患者最终死亡，所有死亡均发生在淋巴瘤相关HLH患者中，未观察到药物相关死亡。对淋巴瘤相关HLH进行亚组分析，5例患者中，4例（80%）对芦可替尼联合地塞米松治疗方案有应答，3例患者在诊断为淋巴瘤后成功过渡至化疗。非淋巴瘤相关性HLH患者对该方案更敏感，3例患者均达到CR，截止到最近随访期无复发。

图2 患者的缓解和生存情况

有效率高，患者显著获益

HLH病情凶险，病死率高，一线治疗方案是依托泊苷联合地塞米松治疗。在本研究中，芦可替尼联合地塞米松方案在新诊断的继发性HLH成年患者中显示出更好的疗效（ORR 87.5%，CR 50%，PR 37.5%，2个月OS 75%，6个月OS 50%）。对比化疗药物依托泊苷，JAK通路抑制剂芦可替尼的治疗安全性得到明显提升，可以更加高效、低毒地控制HLH患者炎症因子的风暴状态。这一联合方案能够使患者获益，可以在更大的样本量中进行验证。

未来可期，后续研究的推进

基于之前8例患者的预试验临床数据，对比既往的1994方案，从疗效及安全性上，芦可替尼联合地塞米松方案具有一定优势。所以叶琇锦教授团队在2021年8月15日注册了二期的前瞻性单臂研究，以芦可替尼联合地塞米松方案治疗初发的HLH成年患者。对比之前的探索性研究，前瞻性的研究在证据级别上会有更大的提升，期待前瞻性研究能取得与之前预试验一致的结果，为HLH患者带来新的治疗方案。

小结

HLH是一组异质性的全身性系统性疾病，临床表现多样，根据是否存在HLH相关基因缺陷分为原发性HLH和继发性HLH两大类。HLH在没有适当治疗的情况下死亡率很高，在等待基因检测或特异性病理及免疫检测结果的同时，不建议推迟治疗。治疗需要兼顾两个方面：诱导治疗控制病情，同时祛除诱因防止复发。研究表明芦可替尼联合地塞米松方案在新诊断的继发性HLH成年患者中显示出更好的疗效（ORR 87.5%，CR 50%，PR 37.5%，2个月OS 75%，6个月OS 50%）。后续将会纳入更多HLH患者进行前瞻性研究，期待未来更多的临床数据，为HLH患者带来福音。

叶琇锦 教授 

医学博士、主任医师

中国老年医学会血液学分会常委

浙江省医师协会常委

浙江省血液免疫专业委员会常委

中华医学会浙江省血液分会委员

浙江省抗癌协会肿瘤血液专业委员

中国女医师协会血液淋巴专业委员会委员

噬血细胞综合征中国专家联盟浙江省分中心主任委员

浙江省医师协会噬血细胞综合征学组组长

周德 教授

博士、副主任医师 

浙江大学医学院附属第一医院血液科

毕业于北京协和医学院八年制

浙江省医学会血液病学分会青年委员

浙江省免疫学会血液分会青年委员

主持浙江省自然科学基金1项；以第一作者发表SCI论文7篇

参考文献：

[1] 尤亚红, 王晶石, 王昭. 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊疗进展回顾 [J] . 中华医学信息导报, 2021, 36(1) : 10-10.

[2] Ahmed A, Samuel A Merrill, Fares Alsawah, et al. Ruxolitinib in adult patients with secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: an open-label, single-centre, pilot trial[J]. Lancet Haematol, 2019.

[3] Meyer L K, Verbist K C, Albeituni S, et al. JAK/STAT pathway inhibition sensitizes CD8 T cells to dexamethasone-induced apoptosis in hyperinflammation[J]. Blood, 2020.