2021 ASH会后速递丨吴俣教授：AL淀粉样变治疗精彩盘点
2021-12-23 08:53:00来源：医脉通阅读：10次
系统性轻链（AL）型淀粉样变是由单克隆
2021年第63届ASH年会已于12月11日-14日在线下和线上同时举行，聚焦
含
【Oral 159】
ANDROMEDA研究18个月数据更新：D-VCd治疗新诊断AL淀粉样变，获得更深、更快地缓解
在新诊断的AL淀粉样变患者中，D-VCd方案优于VCd方案。D-VCd方案使患者更快达到血液学≥VGPR，更高比例的患者达到血液学CR、≥VGPR及主要器官缓解，接受D-VCd方案治疗的患者CR率约是接受VCd方案患者的3倍，患者心脏、肾脏等主要器官缓解率约是VCd组的2倍，且表现出良好的安全性。
ANDROMEDA是一项开放标签、随机对照的III期临床试验。共纳入388例新诊断AL淀粉样变患者，按1:1随机分配接受DARA皮下制剂联合
截至2021年5月，D-VCd组和VCd组的中位治疗时间分别为21.3个月和5.3个月，中位随访25.8个月后，D-VCd组中有11.4%的患者仍在接受治疗，D-VCd组患者的血液学缓解率（CR率、≥VGPR率）随时间推移逐渐加深，且明显高于VCd组，CR率分别为60%和19%（95%CI 3.8-9.6, P＜0.0001）（图1）、从随机分组至达到血液学≥VGPR的中位时间（0.56个月）短于VCd组（0.82个月）、患者的主要器官（心脏、肾脏）缓解率也显著高于VCd组（图2）。在安全性方面，共有79例患者死亡（D-VCd, N=34; VCd, N=45）, D-VCd组在随访第12个月与第18个月期间仅发生了1例3/4级治疗相关不良事件（TEAE），且未报告其他输注相关反应1。
图1. ANDROMEDA研究中位随访11.4个月与25.8个月血液学缓解率
图2. ANDROMEDA研究心脏与肾脏缓解率
【Poster2730】
EMN22研究：DARA单药治疗Mayo 04分期3b期AL型淀粉样变，获得了快速和深度的缓解
DARA单药治疗3b期AL淀粉样变患者，实现快速和深度的血液学缓解，中位首次缓解时间为7天，6个月OS率为70%，显示出良好的安全性。
EMN22是一项开放标签、多中心的II期临床试验，计划纳入40例新诊断Mayo 3b期的AL型淀粉样变患者，给予DARA单药治疗。截至2021年6月16日，共纳入17例已接受3个月以上治疗的患者，中位年龄为65岁（45-84），受累与未受累游离轻链的差值（dFLC）为553 mg/L（范围49-2823）。除心脏外，其他受累器官的中位数为1（范围0-5），神经系统(n = 8，47%)和肾脏(n = 7，41%)最常受累。
9例患者仍在接受治疗，8例患者因不良事件（29%）或疾病进展（18%）而停止治疗。DARA的中位输注次数为13次，中位治疗持续时间为3.7个月，血液学总缓解率（ORR）为71%，其中3例患者（18%）达到CR，9例患者（53%）达到≥VGPR，至首次缓解的中位时间为7天，中位至≥VGPR时间为14天，中位总生存（OS）未达到，6个月及12个月的OS率分别为63.7%和53.1%（图3）。
安全性方面：11例患者（65%）出现严重不良事件（SAE），9例患者（53%）至少发生了一次心脏相关严重不良事件，6例患者（35%）发生致命性SAE，只有1例患者发生了与DARA相关的3级非严重的粒细胞减少症2。
图3. EMN22研究缓解率与总体生存率曲线
其它单克隆抗体在AL淀粉样变中的进展
【Oral 468】
CAEL-101联用AL淀粉样变标准治疗（SOC）方案：患者安全性及耐受性良好，疗效可观
单克隆抗体CAEL-101联合SOC（抗PCD）方案具有良好的安全性和耐受性，在可评估患者中78.9%患者获得一定缓解。在抗PCD方案中加入DARA，未改变CAEL-101的药代动力学特征及患者耐受性。
大多数AL患者接受抗
24例患者（96%）发生治疗期间出现的不良事件（TEAE），但只有6例患者（24%）发生可能与治疗相关的TEAE。8例患者（32%）至少经历了1次≥3级TEAE，3例患者（12%）停药。在抗PCD方案中加入DARA后，没有改变CAEL-101的药代动力学及患者耐受性。
目前，在19例心脏可评估患者中，15例患者（78.9%）已缓解（NT-proBNP自基线下降≥30%）或在CAEL-101治疗中保持稳定状态3。
ASCT在难治性AL淀粉样变中的应用
【Oral 482】
ASCT治疗诱导疗法难治性AL：获得持久缓解，延长患者生存期
对于诱导治疗难治性AL淀粉样变患者，其缓解率及生存期受益于高剂量化疗及ASCT。ASCT后，疗效评估＞VGPR的患者，能够获得显著的持久缓解。
本项回顾性研究共纳入2008年1月至2018年2月期间111例曾接受ASCT和诱导治疗的AL患者，其中，33例患者（30%）诱导治疗难治，78例患者（70%）对诱导治疗敏感，难治组与敏感组诱导治疗相似。中位随访3.11年（0.18-11.15），所有患者的3年PFS和OS分别为67%和78%。移植后3个月，74%难治组患者达到客观血液学缓解（OHR），其中29%达到≥VGPR，45%为PR；97%敏感组患者达到OHR，76%患者实现≥VGPR。难治组和敏感组的3年PFS和OS分别为49% vs 75%（p=0.0068）；73% vs 83%（p=0.079；图4）。
在多元统计分析后发现，难治患者风险增加（HR 2.885, 95% CI 1.237-6.729, p=0.0142），β2微球蛋白的升高与较差的PFS相关（HR 3.899，95% CI 1.039-14.629, p=0.0437），年龄≥60岁（HR 3.812, 95% CI 1.038-14.002, p=0.0438）和Mayo分期III/IV期（HR 3.886, 95% CI 1.029-14.679, p=0.0453）与较差的生存相关4。
图4.难治组与敏感组ASCT治疗后OS与PFS
详解AL淀粉样变预后影响因素
【Poster 2715】
心脏/肾脏受累AL患者：治疗后iFLC水平及是否合并其他器官受累是影响器官缓解的重要因素
对于治疗后实现CR/VGPR的肾脏受累AL患者，治疗后iFLC水平和同时存在心脏受累在患者肾脏缓解时间中起到重要作用。在达到CR/VGPR的心脏受累的AL患者中，治疗后iFLC水平影响心脏缓解率但不影响缓解时间。
本项回顾性分析纳入111例2007年-2019年间通过组织
【Poster 3767】
AL患者的MRD状态：MRD阴性患者MOD-PFS更佳
MRD阴性的AL患者在未发生血液学进展及主要器官恶化或死亡的情况下，存活时间更长。MRD转换发生在一小部分患者（14%）中，但与不良结局无关。
本研究共纳入96例治疗后达到血液学完全缓解（hemCR）的AL淀粉样变患者，其中46例患者（48%）MRD阴性，50例患者（52%）MRD阳性，MRD阴性组更多的使用DARA和接受≥2线治疗以达到hemCR。研究结果显示，MRD阳性与评估时患者血清中更高水平的iFLC相关（23.4 mg/L vs 17.3 mg/L, P=0.011），与MRD阳性相比，MRD阴性患者的肾脏缓解率显著增高（67% vs 91%, P=0.017）。中位随访50个月后，MRD阴性组显示出更好的MOD-PFS（HR 0.38, 95% CI 0.16-0.88, P=0.034；图8）。对43例患者进行连续MRD检测，其中16/19例患者（84%）MRD持续阴性，21/24例患者（88%）MRD持续阳性；6/43例患者（14%）MRD转换，其中在14%持续阳性的患者中观察到克隆进展，但无一例出现血液学复发6。
图8 基于MRD状态的MOD-PFS
AL淀粉样变治疗发展历程
【Oral 153】
EMN23研究：更深的血液学缓解显著改善了患者总体生存
基于化疗及IMiD是2010年前临床最常见的一线治疗方案，在2010年后，Bor-based方案占据一线治疗的主导地位，并观察到II期及IIIa期患者的OS改善。从一线治疗开始后的3个月，深度的血液学缓解与更长的OS显著相关。
EMN23是一项多中心回顾性研究，旨在描绘欧洲真实世界AL淀粉样变的疾病管理模式，侧重于患者诊断时心脏分期及一线治疗（开始时）的疗效。研究共纳入2004年至2018年间4480例患者，69%患者年龄在60岁以上，患者心脏、肾脏和软组织受累最为常见，分别为68%、66%和18%。
2010年之前：最常见的一线治疗是含化疗和免疫调节剂（IMiD）的方案，使用患者比例分别为43%和30%；接受一线治疗未达到血液学缓解的大多数患者，在二线使用IMiD（46%）和基于硼替佐米（bor-based）的治疗方案（57%）。在2010年后，bor-based方案占主导地位（75%患者使用），53%患者二线治疗使用IMiD。
2004-2018年开始一线治疗的患者总体缓解率（血液学缓解≥PR），ASCT最高（81%），其次是bor-based（54%）（图9）。从一线治疗开始后的3个月，更深的血液学缓解与更好的总生存期相关（p＜0.0001，图10），未缓解、PR、VGPR和CR的 OS 中位数分别为21个月、62个月、83个月和109个月7。
图9 2004-2018年一线治疗患者总体血液学缓解率情况
图10 2004-2018年达到3个月血液学缓解的患者总生存情况
【Oral 155】
AL淀粉样变40年自然史研究：患者中位OS显著改善，死亡率降低
在过去40年中，AL淀粉样变患者OS有所改善，早期死亡率下降，
研究共纳入了1980年至2019年间诊断为AL淀粉样变的2337例患者，根据诊断时间分析疾病结果：1980-1989年（era 1，n=185）、1990-1999年（era 2，n=575）、2000-2009年（era 3，n=865）和2010-2019年（era 4，n=712）。
Era1-4的患者OS稳步增加，中位OS分别为1.4年、2.6年、3.3年和4.6年（P<0.001）。6个月死亡率从23%下降至13%。诊断时的中位年龄从59岁增加到63岁（P<0.001）。
截至2020年10月，1660例患者（71%）死亡，器官衰竭是最常见的死亡原因（49%），其中以
图11 基于AL诊断时间的患者总生存Kaplan-Meier分析及AL病程中首要死亡原因的累计发生率
专家点评
吴俣教授：AL淀粉样变是最常见的系统性淀粉样变，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关。其起病隐匿，临床表现多样，是一种容易被忽视或误诊的疾病。所以早期的诊断和治疗，并取得快速深度的缓解对这类患者的长期生存至关重要。
蛋白酶体抑制剂、CD38单抗等新药的应用显著延长了AL患者的生存，降低了患者早期死亡率。DARA是全球首个靶向CD38全人源单克隆抗体，在本次ASH年会中多项临床研究表明DARA单药或联合用药方案有助于患者获得更深、更快缓解。III期ANDROMEDA研究对比了D-VCd方案与VCd方案在初治AL型淀粉样变患者中的疗效，DARA皮下制剂联合VCd方案的18个月里程碑数据更新显示，CR率达59.5%，患者心脏、肾脏等主要器官缓解率约是VCd组的2倍1，进一步佐证了D-VCd方案作为AL型淀粉样变的一线治疗方案的优势。
在CD38单抗的带动下，AL领域目前也诞生了一些处于研发阶段的靶向淀粉沉积物药物，本届ASH年会中公布了单克隆抗体CAEL-101的II期临床研究结果，显示CAEL-101具有良好的安全性，但其疗效还需进一步研究进行验证。此外，新药时代，ASCT在AL淀粉样变的地位一直处于热点领域，在本次ASH年会中，也有相关研究显示，对于诱导治疗难治的AL淀粉样变，患者可通过ASCT获得持久缓解，移植后3个月，74%难治性患者达到OHR4。
AL预后影响因素的评估有助于研判患者治疗预后，为早期治疗阶段的调整提供有力参考，本届ASH大会公布了多项AL治疗预后因素的研究，对于治疗后实现VGPR以上疗效的肾脏受累AL患者，治疗后iFLC水平及是否合并其他器官受累是影响其器官缓解的重要因素5。MRD作为新兴疗效评估手段，在AL领域中的重要价值日益显现。与MRD阳性患者相比，MRD阴性患者的肾脏缓解率显著增高，中位随访50个月后，MRD阴性组显示出更好的MOD-PFS6。
我相信，随着DARA等各种新药联合方案数据的不断完善和AL预后因素的不断发掘将为更多AL淀粉样变患者带来长期生存获益。
吴俣 教授
四川大学华西医院血液科
主任医师、博士生导师、副主任、党支部书记
日本免疫学会会员
美国血液学会国际会员
国家自然科学基金一审专家
中华医学会血液学分会第十一届青年委员
中华医学会血液学分会
中国抗癌协会MDS/MPN专家组副组长
第五届抗癌协会血液肿瘤分委会委员
《中华血液学杂志》编委会通讯编委
四川省医学会血液学分会委员
四川省医学会罕见病专委会常委
四川省女医师协会血液学分会副主任委员
2020被评为“第十三批四川省学术技术带头人”
2016年被评为“第十二批四川省卫生计生委学术技术带头人”
参考文献：
1. Raymond Comenzo, et al. 2021ASH. Oral 159.
2. Efstathios Kastritis, et al. 2021ASH. Poster 2730.
3. Jason Valent, et al. 2021ASH. Oral 468.
4. Blessie Elizabeth Nelson, et al. 2021ASH. Oral 482.
5. Diana Zhang, et al. 2021ASH. Poster 2715.
6. Andrew Staron, et al. 2021ASH. Poster 3767.
7. Giovanni Palladini, et al. 2021ASH. Oral 153.
8. Andrew Staron, et al. 2021ASH. Oral 155.
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MED-ONC-CN-2674
Approved date:2021-12-17