2021 ASH会后速递丨王欣教授：达雷妥尤单抗治疗新诊断多发性骨髓瘤精彩盘点

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，发病率逐年升高，为血液系统第二大恶性肿瘤。目前MM仍无法治愈，其独特的生物学特性使得大多数患者难逃原发耐药或疾病复发的不良结局，亟需全新机制药物以提高治疗有效率。2021年11月达雷妥尤单抗单抗注射液获批新适应症——达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松（DRd）或联合硼替佐米、美法仑和泼尼松（DVMP）联合方案治疗不适合自体干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）成年患者，为患者带来了更多治疗选择。

美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，2021年第63届ASH年已于12月11日-14日线下和线上成功举行，会议聚焦血液病前沿研究，致力于疾病诊治水平的提升。本次ASH年会中多项关于达雷妥尤单抗治疗NDMM的研究，医脉通整理了一些亮点更新，并特邀山东省立医院王欣教授进行精彩解读，以飨读者！

适合移植的NDMM治疗进展

【Oral-79】
GRIFFIN研究数据更新：D-VRd治疗适合移植的NDMM患者，可获得更深、更持久的疗效

2期GRIFFIN临床研究（NCT02874742）入组207名适合大剂量治疗(HDT)和自体干细胞移植（ASCT）的NDMM患者，1:1随机接受D-VRd、VRd治疗，经诱导、巩固治疗联合ASCT，随后进行24个月的DARA或R单药维持治疗。主要终点是诱导和巩固结束时以及维持12和24个月后ASCT后巩固结束时的严格意义的完全缓解（sCR）率；关键次要终点包括在诱导和巩固结束后以及维持12和24个月后的无进展生存期（PFS）、MRD阴性（10–5）、完全缓解或以上（≥CR）的情况。

中位随访38.6个月，D-VRd对于适合移植的NDMM患者中显示出深度且持久的疗效（sCR: 66.0%vs 47.4%，双侧P=0.0096；MRD阴性率：64.4% vs 30.1%，P<0.0001）。两组的中位PFS均未达到，D-VRd组存在显著改善PFS的趋势（HR，0.46；95%CI，0.21-1.01）。延长随访没有发现新的安全性问题。此次数据的更新支持在适合移植的NDMM患者中使用D-VRd诱导/巩固和D-R维持治疗。

【Poster-2723】
GRIFFIN研究亚组分析：适合移植的高风险NDMM人群可以从D-VRd中获益

2期GRIFFIN研究比较了D-VRd和VRd在适合移植的NDMM患者中的获益，207例患者被1:1随机分为D-VRd组和VRd组。亚组分析表明，D-VRd方案联合ASCT可能使以下亚组获益：

    sCR率：≥65岁的患者亚组，D-VRd维持治疗24个月后的sCR率高于VRd（63.0% vs 40.7%，OR，2.47，95%CI，0.83-7.39）；ISS III期患者亚组和细胞遗传学高危亚组中，D-VRd和VRd的表现相当。

    MRD阴性（10^-5）率：在所有亚组中，D-VRd均提高了MRD阴性（10^-5）率（≥65岁，67.9% vs 17.9%；ISS III期，71.4% vs 35.7%；细胞遗传学高危亚组43.8% vs 28.6%）。

    中位PFS：中位随访38.6个月，D-VRd和VRd在≥65岁的患者亚组中均未达到（NR）；在ISS III期亚组分别为NR vs 33.1个月。在细胞遗传学高危亚组中分别为NR vs 36.1个月。

    治疗期间出现的不良事件（TEAEs）：在≥65岁的患者中，D-VRd的TEAE（88.9% vs 77.8%）和严重TEAE（55.6% vs 40.7%）更高。

以上结果的公布支持在适合移植的NDMM患者高风险亚组中使用D-VRd方案。

【Oral-82】
CASSIOPEIA研究数据更新：与观察组相比，适合移植NDMM患者在诱导/巩固治疗之后使用Dara维持治疗的MRD（-）率更高且更持久

CASSIOPEIA 3期研究第2部分证明，DARA作为ASCT后的维持治疗显著改善了接受VTd（硼替佐米、沙利度胺和地塞米松）诱导/巩固的患者的PFS，ASH最新披露了MRD阴性的详细结果。完成D-VTd或VTd巩固治疗并获得部分缓解或以上疗效的患者按1:1重新随机分配接受最长2年的减低强度DARA维持治疗（DARA，16mg/kgQ8W）或观察组（OBS）。

研究显示，无论在诱导治疗阶段MRD（-）率（9.2% vs 5.4%；优势比[OR]，1.79；P=0.0150）、巩固治疗阶段MRD（-）率（33.7% vs 19.9%；OR，2.06；P<0.0001）还是维持治疗阶段MRD（-）率（58.6% vs 47.1%；OR，1.80；P=0.0001），接受D-VTd的MRD阴性率都显著高于VTd组，并且持续MRD阴性率也更高。在接受D-VTd治疗的患者中，与OBS组相比，低强度（Q8W）DARA维持治疗并未显著改善MRD阴性。在接受VTd治疗的患者中，Dara维持确实改善了MRD阴性，但这种效果并不持久。需要更长时间的随访来评估D-VTd后DARA与OBS对持续MRD阴性的潜在长期获益。

不适合移植的NDMM进展汇总

【Poster-1655】
MAIA 研究数据更新：不适合移植的NDMM患者接受D-Rd方案有利于持续改善健康相关生活质量

MAIA（NCT02252172）是一项随机、开放标签、主动对照、多中心、3期研究，将不适合移植的NDMM患者1:1随机分配为接受D-Rd组或Rd组。

在56.2个月的随访中，D-Rd组的停药率低于Rd组（56.8% vs 80.8%）。D-Rd组与Rd组相比，与MM患者尤为相关的患者报告结果（PRO）更优，有更多患者获得了有意义的改善（下图）：身体机能、疲劳和呼吸困难方面显著改善；物理功能和疼痛改善的中位时间更短（39.43个月vs 17.97个月）；健康状况也更优。这些结果支持在老年患者中使用D-Rd。

【Poster-1646】
MAIA研究：一线使用D-Rd可为不适合移植的NDMM合并肾功能损伤患者带来长期疾病控制

MAIA3期研究（NCT02252172）大约20%至50%不适合移植的NDMM患者有基线的肾功能损害，经过约5年的随访，无论来那度胺的起始剂量如何，D-Rd组与Rd组相比，在不适合移植的NDMM合并肾功能损害患者中均显示出PFS改善。在接受25mg来那度胺起始剂量的肾功能不全患者中观察到D-Rd组与Rd组相比具有OS优势；在接受来那度胺起始剂量<25mg的肾功能不全患者中，D-Rd组与Rd组的中位OS延长，但OS获益不那么明显。

总体而言，在肾功能不全患者中，无论来那度胺起始剂量如何，都观察到了D-Rd较Rd带来更多PFS和OS获益。许多不适合移植的NDMM患者可能不会接受二线治疗，本结果支持在一线使用D-Rd为不适合移植的NDMM合并肾功能损伤患者带来长期的疾病控制。

【Poster-1661】
OCTANS研究和ALCYONE研究的汇总分析：较VMP，D-VMP治疗不适合移植的NDMM患者临床获益更多

在对来自OCTANS的亚洲患者和来自ALCYONE的全球患者的汇总分析中，汇总意向治疗（ITT）人群的结果显示，D-VMP较VMP在不适合移植的NDMM患者的临床获益更多：估计12个月PFS分别为86.2% vs 74.6%，估计18个月PFS分别为73.3%和50.3%；中位PFS分别为NR vs 18.1个月（HR，0.48；95%CI，0.38-0.61；P<0.0001）（图：ITT）。在标危亚组中，D-VMP和VMP的估计12个月PFS分别为86.7%vs 74.3%，估计18个月PFS分别为76.4%和46.6%；中位PFS分别为NR vs 17.4个月（HR，0.41；95%CI，0.31-0.54；P<0.0001）（图A：标危亚组）。在高危亚组中，D-VMP组和VMP组的估计12个月PFS分别为82.9% vs 69.8%，估计18个月PFS分别为60.6% vs 52.7%；中位PFS分别为19.5个月 vs 18.1个月（HR，0.58；95%CI，0.32-1.04；P=0.0638）（图B：高危亚组）。

在临床相关亚组中，包括年龄≥75岁的患者、肾功能受损的患者（肌酐清除率≤60mL/min）和ISS III期患者，D-VMP较VMP在PFS和总体缓解率（ORR）上均有获益。基于在临床相关亚组中观察到D-VMP的优势，支持在不适合移植的NDMM患者中使用D-VMP。

【Poster-1648】
OCTANS和ALCYONE研究亚洲人群分析：接受D-VMP治疗缓解深度更高，延长PFS

在OCTANS和ALCYONE的亚洲人群中，不适合移植的亚洲NDMM患者使用D-VMP较VMP获得更深的缓解的患者比例更高（≥CR；10.2% vs 5.6%；≥VGPR；58.5% vs 38.1%；图A）。D-VMP和VMP组患者的缓解随时间加深，在第54周时≥CR率分别为38.8% vs 21.6%；≥VGPR率分别为74.0% vs 50.7%。在获得VGPR的患者中，D-VMP组和VMP组的中位PFS分别未达到vs 19.9 个月（HR，0.61；95% CI，0.36-1.00；P=0.0499；图B）。

无论是否接受治疗，所有达到≥CR的患者（无论是否MRD阴性）均表现出更长的PFS（≥CR：HR，1.54；95% CI，0.65-3.65；P=0.3210；≥CR+MRD阴性：HR ，0.67；95% CI，0.13-3.40；P=0.6225；图 B)。以上研究结果支持不适合移植的亚洲NDMM患者接受D-VMP治疗。

【Oral-118】
在不适合移植的多发性骨髓瘤患者中，1L治疗使用D-Rd中位OS可提高3.5年

一项研究探索了DARA一线（1L）治疗和后线治疗的临床价值。研究显示，在1L中获得尽可能长的PFS可以驱动OS结果。与VRd或Rd治疗后使用DARA-base的2L方案相比，在1L中使用D-Rd最高可将中位OS提高3.5年。D-Rd较VRd/Rd作为初始治疗的5年和10年存活率更高（表）。这种获益可能会随着目前正在开发的2L新药物而增加，强调了Dara-base方案的治疗线数前移的重要性，以增加患者在近接受的治疗中获益的可能性。

专家点评

王欣教授：在本次ASH大会上公布的多项研究结果的疗效和安全性证据已经进一步证实Dara-base方案治疗NDMM的显著获益，有助于患者实现更深更持久的缓解，和更长时间的疾病控制，且安全性良好，有望为NDMM患者树立更高的生存标准。在特殊人群治疗中也展现出来显著优势，多项研究数据支持Dara-base方案在年龄≥65岁、细胞遗传学高危、肾功能受损的患者（肌酐清除率≤60mL/min）和ISS III期的高风险人群中使用。

此外，目前在临床实践中，MM的治疗现状不容乐观。来自欧洲的真实世界数据显示，随着治疗线数的增加，进入后线治疗的MM患者大幅减少（95%的患者接受一线治疗，61%的患者接受二线治疗，38%的患者接受三线治疗），非移植患者亦是如此。随着疾病负担加重以及合并症的增多，后线治疗的缓解深度更低，无治疗间隔时间更短，今年ASH会议上更新的研究也证实了将Dara的治疗线数前移对患者获益更多，在一线治疗中使用D-Rd最高可将中位OS提高3.5年。近期达雷妥尤单抗注射液（兆珂®）在中国一线适应症的获批，将给中国不适合移植的NDMM患者提供更好的治疗选择，为广大的中国患者带来新的治疗希望。

王欣教授
    山东省立医院血液科主任、博士生导师
    山东大学临床医学院院长
    泰山学者攀登计划特聘教授
    卫生部突出贡献中青年专家
    国务部特殊津贴特聘专家
    中国医师协会血液学分会常务委员
    中华医学会血液学分会委员
    中国抗癌协会血液肿瘤转化医学分会副主任委员
    山东省医师协会血液学分会主任委员
    山东省医学会诊断学分会主任委员
    山东省医学会血液学分会副主任委员
    美国血液协会ASH会员