ASH新“氏”力丨曹军宁教授：聚焦双抗Mosunetuzumab治疗FL研究数据，创新疗法，未来可期！

在本次2021 ASH年会中多项关于CD20×CD3双特异性抗体Mosunetuzumab (Mosun)在淋巴瘤患者中应用的研究数据公布，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授进行解读和点评，聚焦血液疾病前沿进展，共享学术盛宴。

【Oral 127】
Mosun单药治疗既往接受≥2线治疗的复发/难治性（3L+R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者有效且耐受性良好

这项I/II期临床研究（NCT02500407）的入组患者为美国东部肿瘤协作组（ECOG）健康状态（PS）评分≤1的3L+R/R FL患者。患者入组后以21天（D）为一个周期（C）静脉注射（IV）Mosun，并且在C1阶段递增给药剂量（C1D1：1mg、C1D8：2mg、C1D15：60mg），后续周期给药方案为C2D1：60mg、C3-C17D1：30mg。若患者治疗8个周期后获得完全缓解（CR），则停止治疗。其他部分缓解或病情稳定的患者，除非出现疾病进展（PD）或不可控的毒性，都将持续治疗共17个周期。

研究共入组90例患者，其中76.7%的患者患有III或IV期疾病，既往治疗线数的中位值为3。78.9%的患者对既往抗CD20（aCD20）抗体的治疗无应答，53.3%的患者对既往aCD20抗体和烷化剂的治疗均无应答（双重难治）。52.2%的患者在初始治疗开始后24个月内发生PD（POD24）。

截至2021年8月27日，随访的中位时间为18.3个月，主要研究终点CR率达60%（由独立审查机构评估），显著高于研究设计时参考的既往对照CR率（14%）。最佳客观缓解率（ORR）达80%，且CR率和ORR在各个亚组中基本保持一致（如表1所示）。首次应答后，所有患者的12个月的无事件生存率（EFS）为62%，CR患者的EFS为76%。

表1 Mosun单药治疗3L+R/R FL患者的CR率和ORR

中位无进展生存期（PFS）为17.9个月（如图1所示）。

图1 Mosun单药治疗3L+R/R FL患者PFS

安全性方面，最常见的不良事件（AE）为细胞因子释放综合征（CRS），发生率为44.4%，主要发生在C1阶段，大部分CRS为1-2级，通过使用托珠单抗或皮质类固醇等治疗后，均得到解决（如图2所示）。未发生治疗相关的导致患者死亡的AE。

图2 Mosun单药治疗3L+R/R FL患者CRS发生情况

【Oral 129】
Mosun联合来那度胺方案治疗既往接受≥1线治疗的R/R FL患者安全可控，疗效良好

这项Ib期研究（NCT04246086）的入组患者为既往接受≥1线治疗的R/R FL患者。患者入组后接受12个周期的Mosun、来那度胺联合治疗，具体给药方案如图3所示。截至2021年9月13日，共有29例患者入组，ECOG PS≤2，既往治疗线数的中位值为1，POD24比例为10.3%。

图3  Mosun、来那度胺联合治疗给药方案

在数据截止时所有患者安全性均可评估，患者均至少发生过一次AE，44.8%的患者发生3-4级严重AE，未观察到5级（致命）AE，未发生导致Mosun停药的AE。CRS是最常见的AE，发生率为27.6%，均为1-2级，发生的中位时间为首次给药后1天，中位持续时间为3天，所有CRS事件均已得到解决（如图4所示）。

图4  Mosun、来那度胺联合方案患者CRS发生情况

在数据截止时13例患者疗效可评估，其ORR为89.7%、CR率为65.5%，总体人群和高危疾病患者的ORR和CMR率均较高。（如图5所示）

图5  Mosun、来那度胺联合方案患者ORR

以上研究数据支持启动Mosun+来那度胺联合方案和利妥昔单抗+来那度胺联合方案的随机对照III期研究。

【Poster 3573】
Mosun皮下注射（SC）治疗R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者安全性良好且有效

一项进行中的I/II期研究，入组了66例既往接受≥1线治疗的R/R B-NHL患者，使用剂量递增给药方案，进行Mosun SC治疗。安全性方面，在剂量递增期间未观察到剂量限制性毒性，未发生治疗相关的导致患者停药或死亡的AE。在5/45/45mg给药剂量中观察到CRS发生率较低，且更早达到目标剂量。疗效方面，在数据截止时，共计62例患者的疗效可评估，其中惰性NHL患者的ORR达81.8%（9/11）,CR率达63.6%（7/11），且到数据截止时均持续完全缓解。

与IV相比，SC给药后患者的PK特征无显著差异（如图6所示），血浆中IL-6和IFN-γ的增长速率更缓慢，CRS发生率和严重程度更低，CRS的具体发生情况如图7所示。另外，SC给药方式可有效提高患者使用Mosun的便利性以及医疗工作者的工作效率。

图6  群体PK模型预测的Mosun SC vs IV的浓度-时间曲线

图7  5/15/45 mg队列与5/45/45 mg队列CRS的发生情况

专家点评

曹军宁教授：Mosun作为一种CD20×CD3双特异性抗体，一端与B细胞表面的CD20抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，能够将T细胞募集到B细胞附近，激活T细胞杀死B细胞，从而治疗多种由于B细胞恶变导致的血液肿瘤。在一项多中心I/II期研究中，Mosun单药固定疗程方案治疗3L+R/R FL患者，包括POD24和双重难治性患者，大部分患者获得了高缓解率（ORR:80%、CR:60%），并维持≥12个月。且Mosun具有可控的安全性，C1剂量递增方案可有效缓解CRS。以上研究结果表明，Mosun是治疗3L+R/R FL患者的一种极具潜力的新疗法。

鉴于来那度胺的免疫调节活性，其与Mosun联合使用时具有潜在的协同效应。Ib期研究对来那度胺+Mosun联合方案的安全性和有效性进行了评估。初步研究数据表明，对于既往接受≥1线治疗的的R/R FL患者，来那度胺+Mosun联合方案具有可控的安全性，并初步观察到抗淋巴瘤活性，这些数据支持了进一步研究的开展。

在使用Mosun等T细胞介导的肿瘤治疗的过程中，CRS是常见AE，需要采取有效措施以降低其发生率和严重程度。C1剂量递增方案是缓解CRS的有效策略，SC给药也提示可能可以降低CRS风险。Mosun皮下剂型的开发有望进一步改善CRS的发生，成为一种对患者更为便利的治疗方式，给淋巴瘤患者带来更多的临床获益。

曹军宁教授
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科淋巴瘤专科副主任 主任医师
淋巴瘤多学科副首席专家
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟 常务委员
中国临床肿瘤学会 理事
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组 委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员
国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会 委员

参考文献：
[1] L. Elizabeth Budde, et al. 2021ASH. Oral 127.
[2] Franck Morschhauser, et al. 2021ASH. Oral 129.
[3] Nancy L. Bartlett, et al. 2021ASH. Poster 3573.