2021 ASH丨Ublituximab和Umbralisib（U2）联合治疗慢性淋巴细胞白血病的探索

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2021年第63届ASH年会已于12月11日-14日在线下和线上同时举行，聚焦血液病前沿研究及疾病诊治水平的提升。本次ASH年会中公布了多项关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗的研究，有2篇Umbralisib（一种选择性PI3Kδ和CK1ε抑制剂）和Ublituximab（一种新型抗CD20单抗）（U2）联合治疗的研究分别入选Oral和Poster部分，小编将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

摘要号：395
题目：Ublituximab和Umbralisib（U2）与伊布替尼联合应用治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的2期研究：微小残留病（MRD）驱动的限时方法

研究者探索了在伊布替尼单药治疗初期后可检测到MRD的CLL患者中，添加U2治疗的安全性和疗效。这一策略的目标是诱导不可检测的MRD（uMRD），最大限度地降低发生BTKi耐药突变的风险，停止所有靶向CLL治疗，并在从联合治疗受益的CLL患者中实现持久的无治疗观察（TFO）。

研究方法

这是一项II期、多中心、开放标签的临床试验（NCT04016805）。入组条件为在任何方案中持续接受伊布替尼治疗至少6个月，并且通过MRD测定（流式细胞术，uMRD的cutoff值为10-4）在外周血中可检测到残留CLL。

在伊布替尼治疗中加入Umbralisib（800mg/天）和Ublituximab（静脉注射900mg，第1周期的第1/2天[分别150/750mg]、8、15天，第2-6周期的第1天，第6周期后每3个周期的第1天），从第3周期第1天开始连续监测患者的MRD。一旦实现uMRD并在4周后确认，患者就进入TFO期。未获得uMRD的患者继续进行长达24个周期的治疗，随后进入TFO期。这项研究的主要目标是实现uMRD的比例，预先指定的MRD转化率为25%。次要终点包括停药后安全性和临床受益的持久性。

研究结果

在这项研究中，26例患者在伊布替尼治疗中加入了U2。中位年龄为63岁（范围：48-81岁），77%为男性。疾病特征：del(17p)占8%，del(11q)占12%，未突变的IGHV占31%。在加入U2之前，伊布替尼治疗的中位持续时间为22个月（范围：7-66个月）。下图描述了在参加这项研究之前服用伊布的时间、三联疗法的治疗持续时间、uMRD的实现情况和TFO。

24例患者进行了MRD评估，71%（17/24）的患者至少在一次评估中达到uMRD。至首次uMRD的中位时间为5个月（范围：2-12）。共有16例患者（67%）进入TFO；15例患者连续2次评估为uMRD，1例患者完成了24个周期治疗。至数据截止时，TFO中位数为242天（范围：5-538天），表现出持久性。73%的患者最后一次随访时仍为uMRD。根据iwCLL标准，没有患者进展或需要再次治疗。

U2联合伊布替尼治疗的耐受性良好。3/4级不良事件包括：ALT/AST升高（4%）、腹泻（4%）和高血压（8%）。2例患者因皮疹停止所有治疗，在治疗中断时均为uMRD且持续为uMRD。1例患者因COVID-19并发症而死亡。

研究结论

本研究为首次BTKi、PI3Ki和抗CD20单克隆抗体联合应用的MRD驱动的治疗方式。这种新的药物联合疗法耐受性和疗效较好，71%的可评估患者实现了uMRD。对于持续服用伊布替尼的患者来说，这种“附加”疗法可实现深度缓解，从而允许进行个体化的限时治疗和持续的无治疗观察。

摘要号：1549
题目：选择性BTK抑制剂TG-1701单药及联合Ublituximab和Umbralisib（U2）治疗B细胞恶性肿瘤

TG-1701是一种不可逆的、选择性的新型BTK抑制剂，每日给药一次（QD）。BTKi以及U2组合在CLL的治疗中卓有成效，研究者设想U2与TG-1701联合双重阻断B细胞受体（BCR）通路可以给患者带来更大的获益。

研究方法

本Ⅰ期试验主要纳入CLL和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。在证实了TG-1701单药治疗的安全性后，进行了TG-1701联合U2的平行剂量试验。还扩展进行了TG-1701单药治疗和TG-1701联合U2的不同剂量的研究。所有患者均接受治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或退出治疗。对所有接受治疗的患者进行安全性评估，并对所有接受治疗后至少进行1次基线后评估的患者进行有效性评估。在此，研究者报道了TG-1701+U2剂量递增和TG-1701单药治疗CLL扩展队列的数据。

研究结果

截至2021年7月，142例患者接受了TG-1701的治疗，其中36例纳入了TG-1701+U2组。所有接受治疗的患者既往治疗的中位数为1（范围：0-10），所有患者均未接受过BTKi治疗。

在36例接受U2+TG-1701治疗的患者中，19例可进行有效性和安全性评估（另外17例评估为时过早）。中位年龄为69岁（47-81岁），56%为男性。TG-1701+U2在4种不同剂量水平均有良好的耐受性，无剂量限制性毒性。

TG-1701+U2最常见的（>30%）任何级别的“治疗期”不良事件（TEAE）是腹泻（53%）、瘀斑（42%），恶心（37%），高血压、ALT/AST升高和疲劳（各32%）。发生率>15%的3/4级AE仅限于ALT/AST升高（21%）。1例患者因AE而减少剂量，4例患者因AE至少停止使用1种药物，其中2例停用Umbralisib，1例停用Umbralisib和TG-1701，1例停用所有3种药物。在数据截止时，19例可评估患者的总缓解率（ORR）为84%（4例CR和12例PR），其余患者等待基线后评估。

在单药治疗CLL特异性队列中（200mgQD,n=20;300mgQD,n=20），40例患者可评价安全性，39例患者可评价有效性（1例患者在首次反应评估前因COVID而退出）。中位年龄为71岁（范围：49-86），43%为男性。最常见的TEAE为ALT/AST升高（所有等级：18%；≥3级：3%），其次为腹泻（所有等级：15%；≥3：无）和中性粒细胞减少症（所有等级：13%；≥3级：13%）。在中位随访12.8个月（范围：2.5-20.8）时，CLL队列中没有出现房颤、大出血或室性快速性心律失常的病例。1例（3%）患者发生导致TG-1701剂量减少的TEAE。200mg或300mgCLL队列中没有患者因AE停药。在基线时有贫血和血小板减少症的患者中，可以观察到血液学指标的持续改善。39例患者的ORR为97%（均为PR/PR-L）。69%（35例淋巴细胞增多患者中有24例）的患者淋巴细胞增多至恢复正常值或<50%的基线。在所有亚组中均观察到一致的反应率，包括以下高风险基因组特征：del(17p)/TP53突变、IGHV未突变和复杂核型（定义为细胞遗传学异常≥3）。任一队列中位缓解持续时间均未达到。CLL患者肿瘤负荷相对于基线的最佳变化如下图所示。

研究结论

TG-1701单药治疗CLL患者表现出一定的安全性和有效性，另外，与U2联合治疗也显示出有较高的活性和可控的耐受性。

参考来源：
1.LindseyE.Roeker, et al.2021ASH.Abstract#395.
2.ChanYoonCheah, et al.2021ASH.Abstract#1549.