ASH新“氏”力 | 吴润晖教授：HAVEN 6研究重磅结果公布，筑梦轻中型血友病A患者“0出血”新生活

凝血因子VIII（FVIII）替代治疗是A型血友病的主要治疗方式，但FVIII半衰期短、且易产生抑制物。非因子类药物艾美赛珠单抗的上市彻底改变了A型血友病替代治疗模式。基于其在HAVEN系列研究中展示出的良好疗效及对临床未满足需求的填补，获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于存在FVIII抑制物的A型血友病的常规预防性治疗，以及不存在抑制物的重度A型血友病的预防治疗。

近日，美国血液学会（ASH）年会上公布了关于艾美赛珠单抗预防治疗轻型和中间型A型血友病的HAVEN 6研究的结果。为此，医脉通邀请了中国血友病治疗协作组成员及儿科组负责人吴润晖教授深入解读HAVEN 6研究，并谈一谈艾美赛珠单抗对A型血友病患儿的获益。

医脉通：请您结合先前HAVEN系列研究谈一谈HAVEN 6研究的背景和目的？

吴润晖教授：HAVEN 1是针对存在FVIII抑制物的血友病A青少年（≥12岁）及成人的一项研究；HAVEN 2的研究人群是存在FVIII抑制物的<12岁儿童；HAVEN 3研究主要针对无抑制物的重型血友病A青少年（≥12岁）和成人；HAVEN 4研究主要针对艾美赛珠单抗的使用频率，对艾美赛珠单抗4个星期，即1个月给药1次在有抑制物和没有抑制物的重型患者中的安全性和有效性进行了评价；而HAVEN5主要专注于中国人群，分析了存在FVIII抑制物的血友病A患者，以及没有抑制物的重型血友病A患者。HAVEN1-HAVEN5系列研究结果充分展现了艾美赛珠单抗的安全性和有效性。基于其良好的疗效和安全性及对临床未满足需求的填补，已于2018年获得NMPA批准，用于存在FVIII抑制物的血友病A的常规预防性治疗。对于不存在抑制物的重型患者的预防治疗也于2021年获得了批准。虽然重型血友病A的治疗和管理已经完善，但是关于轻型和中间型血友病A的信息和治疗指南，以及艾美赛珠单抗相关的治疗数据非常少，可能导致他们面临非常严重的临床负担。相关研究报道，轻型和中间型血友病A的零出血率不到30%，也就是说70%的患者仍需治疗。HAVEN 6研究正是针对这一人群设计的。这是一项III期、多中心、开放标签的临床研究，目的是评估轻型和中间型血友病A患者应用艾美赛珠单抗进行预防治疗的有效性和安全性。

医脉通：能否请您介绍一下HAVEN 6研究的方法及结果？

吴润晖教授：HAVEN 6研究纳入人群为经医生评估需要进行预防治疗的、不存在FVIII抑制物的轻型（凝血因子活性水平在5%-40%之间）和中间型（凝血因子活性水平在1%-5%之间）血友病A患者。受试者在前4周接受3mg/kg每周1次的艾美赛珠单抗治疗，共4周。达到负荷剂量之后，接受每周1.5mg/kg，每2周3mg/kg，或者每4周6mg/kg的维持剂量治疗。

中期分析共纳入了71例受试者，其中69例为男性。受试者中位年龄为23岁。中位随访时间为27.5周，约半年。轻型血友病A患者20例（28.2%），中间型51例（71.8%）。37例（52.1%）患者在基线时，即接受艾美赛珠单抗治疗之前，接受了FVIII的预防治疗，说明这些患者有出血，需要治疗。艾美赛珠单抗预防治疗前的24周，受试者的中位出血次数为2次。24例（33.8%）受试者在基线时存在靶关节，说明他们的关节已经出现了病变，需要给予预防治疗。

HAVEN6中期分析中，49例（69%）患者发生了1次以上不良事件，大多数不良事件（84.5%）与艾美赛珠单抗治疗无关。9例（12.7%）受试者报告了与艾美赛珠单抗相关的不良反应，主要是注射部位的一些皮疹、或者过敏。中期分析中，没有看到死亡，没有导致治疗退出、修改、中断的不良事件，没有出现特别严重的不良事件，比如血栓栓塞事件和微血栓事件。

整个治疗过程中，出血率非常低。需要治疗出血的年化出血率为0.8，所有出血、需要治疗关节出血、以及需要治疗的自发性出血的年化出血率，分别是2.3、0.3和0.1，非常低，一年不到1次。除所有出血外，其他出血类型的中位年化出血率都是0。在需要治疗的出血、所有出血、需要治疗的关节出血，需要治疗的自发性出血，以及需要治疗的靶关节出血的评估中，分别有80.3%、46.5%、90.1%、95.8%和94.4%的受试者为0出血。另外，有50名12岁以上受试者参与的问卷调查显示，96%的受试者非常喜欢艾美赛珠单抗治疗，让他们获得了治愈感。并且，在整个评估过程中，他们自觉生活质量较之前凝血因子推注改善。

HAVEN 6研究中期分析结果表明，艾美赛珠单抗能够有效预防轻型和中间型血友病A患者的出血，并且安全性良好。

医脉通：HAVEN 6研究结果的公布将对血友病A的临床实践产生哪些影响？艾美赛珠单抗对这类患儿的获益体现在哪些方面呢？

吴润晖教授：艾美赛珠单抗在2018年和2021年先后在国内获批用于存在抑制物的血友病A的常规预防治疗，以及不存在抑制物的重型血友病A患者的预防治疗。此次HAVEN 6研究关于艾美赛珠单抗可以有效预防轻型和中间型血友病A患者出血数据的公布，将完善轻型和中间型血友病A患者能否使用艾美赛珠单抗治疗的数据，也将填补这部分患者未满足的临床需求。

即使是轻型和中间型血友病A患者，随着病程的延长，还是有发生肌肉、关节出血和其他组织出血的可能性。从HAVEN 6研究数据可以看出，在艾美赛珠单抗治疗之前，有33%的患者已经存在不可逆的关节损伤了，这种关节损伤可能导致不良预后，未来也有残疾可能。虽然FVIII替代治疗有效，但有70%的轻型和中间型患者仍然不能实现0出血。另外，凝血因子半衰期短，需要进行频繁地注射，给患者的生活和学习带来不便和困扰的同时，也极大地影响了患者和家庭的生活质量。HAVEN 6研究纳入受试者体重在3kg以上，也就是说年龄非常小的受试者也可使用艾美赛珠单抗。而轻型和中间型儿童患者接受艾美赛珠单抗治疗，不仅能够有效的预防出血，而且可以1周一次、2周一次、甚至1个月一次皮下注射，患者依从性提高。很多患者通过治疗获得了治愈感。所以可以说艾美赛珠单抗的使用，将有望使轻型和中间型儿童血友病A患者实现0出血，可以让这些血友病A小朋友们健康成长，获得一个自由健康的童年。

医脉通：能否请您介绍一下当前血友病患儿的治疗现状及对未来的期待？

吴润晖教授：血友病治疗团队，在国家的大力支持以及杨仁池教授的带领下，通过全国血友病医生的共同努力，以及企业研发的新型药物的支撑，到目前为止已经成为罕见病治疗的标杆。在前述四方面的助力下，血友病孩子们目前能够得到较为满意的治疗。

而对于未来，现在有国家的重视，有非常好的医疗团队，有三级诊疗体系，也有很好的药品比如艾美赛珠单抗做支撑，相信血友病孩子们的春天可以期待。而现在，希望我们血友病治疗团队做好当前的工作，共促血友病的防治从今天走向未来，给血友病孩子们一个健康成长的未来。

专家引言

目前，血友病A还是一种无法根治的疾病，只能通过早治疗尽可能地减轻患者的疼痛、功能障碍以及远期残疾的可能性，减少因并发症导致的住院。但是，之前关于轻型和中间型血友病A的治疗数据非常少。此次HAVEN 6研究数据的公布，将填补轻型和中间型血友病A患者未满足的临床需求。相信随着国家的重视，诊疗体系的完善，治疗团队的扩充，以及良好药品的研发上市，存在抑制物以及不存在抑制物的血友病A成人及儿童都可以获得一个健康自由的未来。

吴润晖 教授
    主任医师、教授/科室副主任、博士生导师
    国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心
    首都医科大学血液学系副主任
    中国血友病治疗协作组成员及儿科组负责人
    白求恩公益基金会血液病专业委员会儿童学组副组长
    中国血友之家医学顾问
    中国免疫学会血液免疫分会、中华血液学会血栓止血组等专业学会成员
    国际预防治疗研究组（IPSG）预防治疗专家组成员
    洲际儿童ITP研究组（ICIS）专家组成员
    国际止血血栓组（ISTH）成员及2019 ISTH儿科专家组成员
    WFH国际会议大使（WFH World Congress Ambassador）
    从事儿童出血、凝血及血栓性疾病工作近30年，主要研究内容包括儿童遗传性、获得性出血、凝血及血栓性疾病临床诊治工作