2021 ASH | 何广胜教授：艾曲泊帕联合IST治疗SAA的中国真实世界证据和疗效预测新发现

 
重型再生障碍性贫血（SAA）是一种骨髓再生不良及造血干细胞缺乏的骨髓造血功能衰竭综合征，目前主要治疗手段为异基因造血干细胞移植和免疫抑制治疗（IST）。随着移植技术及IST联合治疗方案如艾曲泊帕联合IST的涌现，SAA患者生存状况得到显著改善。

第63届美国血液学年会（ASH）于2021年12月11日-14日线上线上同时举行，本次 ASH 大会上，何广胜教授团队的两篇研究《强化免疫抑制疗法联合艾曲泊帕治疗中国成人SAA》¹及《艾曲泊帕联合强化免疫抑制方案治疗中国 SAA患者的疗效预测因子》²均入选ASH壁报。值此之际，医脉通特邀江苏省人民医院何广胜教授接受采访，分享SAA诊疗现状及含艾曲泊帕治疗方案的临床研究进展。

医脉通：请您介绍一下目前我国SAA的诊疗现状，对于SAA患者的治疗存在哪些未被满足的需求？

何广胜教授：重型再生障碍性贫血“病”如其名，患者骨髓严重增生不良，造血功能衰竭，白细胞、红细胞和血小板三系均严重降低，且会引发感染、出血、贫血等一系列并发症，严重威胁人类生命健康。目前SAA治疗手段主要包括异基因造血干细胞移植和IST。由于移植条件的限制，临床上通常选择IST。虽然IST治疗有效率较高，多数患者能脱离输血，但总体上完全缓解率（CR）仍较低。此外，很多患者远期有复发风险。因此，如何使患者获得有效治疗、提高CR率、降低远期复发率，仍困难重重。

医脉通：在本次ASH年会上，您的团队发表的艾曲泊帕联合IST疗法治疗中国成人SAA的文章入选ASH壁报，能否请您结合研究结果，谈谈该治疗方案在SAA患者中的疗效如何？

何广胜教授：艾曲泊帕是一种口服小分子促血小板生成素受体激动剂，可促进骨髓造血干细胞的增殖和分化，提高三系血细胞水平。目前关于艾曲泊帕联合IST治疗SAA患者的数据多集中于欧美人群，中国的真实世界研究结果尚不清楚。此外国内外IST疗法在抗胸腺细胞/淋巴细胞免疫球蛋白(ATG/ALG)种属选择、艾曲泊帕剂量选择方面均有较大差异，联合方案对中国SAA患者的疗效究竟如何亟待探究。我们团队经过多年临床积累和数据分析发现，IST治疗后第1、3、6和12 个月，单独使用IST或IST联合艾曲泊帕治疗组的总缓解率(ORR)分别为12%vs35%(P=0.002)、44%vs64%(P=0.028),61%vs85%(P=0.006)和73%vs 91%(P=0.031)。接受IST或IST联合艾曲泊帕后第 3、6 和 12 个月的CR率分别为7%vs17%(P=0.069)、14%vs27%(P=0.11)以及33%vs32%(P=0.92)。分析治疗6个月患者疗效相关因素，提示 ORR 与艾曲泊帕的使用显著相关(P=0.011, OR=3.600, 95%CI 1.345-9.638)，且安全性良好。

医脉通：本研究中接受IST和艾曲泊帕联合IST方案的患者CR率无显著差异，与EBMT的RACE研究中艾曲泊帕联合组CR率显著升高的结果不同，您认为原因是什么？

何广胜教授：首先，从病理生理角度，艾曲泊帕为促造血药物，将其与IST结合，优势在于可使患者早期更快恢复，获得缓解。治疗末期，可能由于IST有充分“发挥”的时间和空间，单用IST患者CR率亦逐渐提高，导致本研究两种方案患者CR率无显著差异。另外，EBMT的RACE研究³与我们选用的ATG种属不同，且考虑到东亚人群与欧美人群代谢情况有所差别，艾曲泊帕国内剂量仅为国外的1/2（75mg/d）。有报道显示不同种属的ATG可能导致患者CR率有所差别。因此国内外研究结果可能不一致。

后续我们将进一步探究IST联用不同剂量艾曲泊帕对SAA患者的影响，以期在保持患者耐受性的同时，进一步改善疗效；此外，若条件成熟，考虑采用以猪ALG为基础的IST联合艾曲泊帕开展临床研究。希望全国再生障碍性贫血（AA）领域工作者群策群力，积累临床经验和数据，共同造福患者。

医脉通：您团队发表的另一篇关于艾曲泊帕联合IST治疗中国SAA患者的疗效预测因子的研究也入选了今年的ASH壁报，能否请您结合研究结果，谈谈影响艾曲泊帕治疗SAA患者疗效的相关预测因子？

何广胜教授：既往缺乏该联合方案疗效预测因子的研究，因此本研究意义重大。通过对照使用艾曲泊帕起效和无效患者的临床情况，利用ROC曲线预测艾曲泊帕疗效因素。结果显示，淋巴细胞计数（P=0.042，AUC=0.721，95%CI 0.537-0.904），网织红细胞百分比（P=0.007，AUC=0.793，95%CI 0.631-0.955），红细胞分布宽度-变异系数（RDW-CV)（P=0.042, AUC=0.721, 95%CI 0.493-0.948）与艾曲泊帕的疗效呈正相关。较高的淋巴细胞计数、网织红细胞百分比和 RDW-CV 可能表示剩余骨髓功能较好。若患者有较好的残存造血功能，同时经过IST“拨乱反正”，调整异常免疫，促造血的药物就能更好地发挥作用和优势。

医脉通：近年来，随着医疗技术的进步和新药的不断涌现，使得SAA患者的生存和预后得到了显著改善，对于SAA未来的治疗前景，您还有哪些展望？

何广胜教授：首先对于异基因造血干细胞移植技术，可通过进一步优化及组合预处理方案和抗排斥药物方案，扩大移植适用人群，造福患者。以新预处理方案为例，其可进一步减少对患者生育功能损害，降低后期第二肿瘤发生风险。另外对艾曲泊帕等药物联合IST方案的改进尤其值得关注。以艾曲泊帕为例，如何选择用药剂量、时间、节点、结构等进一步提高患者CR率，降低复发率，减少转变风险，改善患者预后生存仍然任重而道远。

小结

上述研究不仅验证及肯定了艾曲泊帕联合IST方案在中国成人SAA治疗领域的有效性及安全性，而且进一步填补了该联合方案疗效预测因子方面的空白，具有重要意义。但SAA治疗仍任重而道远，如何进一步优化用药方案、改善患者预后生存需要全国临床、科研工作者共同努力。

何广胜教授
    江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院 血液科副主任
    南京中医药大学附属南京医院血液科首席专家
    徐州医科大学附属第二医院血液科首席专家
    江苏省研究型医院协会贫血分会主任委员
    江苏省医学会血液学分会红细胞疾病组副组长
    中华血液学会第7和第8届贫血学组委员兼学术秘书
    《中国实用内科杂志》常务编委,国家卫健委＂十四五＂规划教材编委
    JOURNAL OF TRANSLATIONAL INTERNAL MEDICINE杂志血液学责任编辑
    获中华医学奖二等奖和苏州大学“陈金荣生命科学英才奖”
    百度学术（至2017年）示：H指数26，G指数55

参考文献：
1. Ruixin Li, et al. ASH 2021 abstract 2190.
2. Ruixin Li, et al. ASH 2021 abstract 1115.
3. De Latour RP, et al. EBMT 2020 abstract 0018.