ASH新“氏”力 | 李建勇教授：奥妥珠单抗固定疗程方案引领CLL未来治疗方向

近年来多项新药及用药模式的出现显著改善了慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者预后，但BTK抑制剂单药治疗需长期甚至终身服药，易导致耐药，且部分患者缓解深度不足，仍有较大临床需求未被满足，需进一步探索和改进治疗方案。固定疗程是CLL治疗领域热点之一，许多临床研究针对如何寻找更优的联合用药方案进行了积极探索。

美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，第63届ASH年会于2021年12月11日-14日在线下和线上同时举行。本次ASH年会公布了多项有关CLL研究进展，其中奥妥珠单抗联合BTK抑制剂、维奈克拉等药物的固定疗程方案疗效较为显著。医脉通特邀江苏省人民医院血液科李建勇教授接受采访，结合国内现状和临床经验，谈一谈2021年ASH会议上奥妥珠单抗联合用药的固定疗程方案在CLL治疗领域的新进展。

医脉通：今年ASH会议上CLL治疗领域有哪些亮点值得临床医生关注？

李建勇教授：今年ASH会议上CLL治疗主要聚焦靶向药物相互联用的治疗方案，如奥妥珠单抗、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂、免疫检查点抑制剂之间的联合。近年来众多新药及用药模式的出现促进和改善了CLL临床治疗现状，但是我们仍然希望治疗方案能不断改进和突破，以满足患者更高的临床需求。固定疗程方案是目前CLL治疗领域探索中的热点之一，奥妥珠单抗联合维奈克拉、奥妥珠单抗联合BTK抑制剂甚至多药联合等方案在今年ASH会议上亦有报道，针对CLL临床治疗的疗效和安全性进行了多方位探索，希望通过固定疗程的治疗为CLL患者带来更持久、更深度的疾病缓解。

医脉通：奥妥珠单抗成为了NCCN指南推荐联合治疗CLL的首选药物，能否请您介绍一下今年的ASH会议上奥妥珠单抗治疗CLL相关的研究进展？

李建勇教授：一项多中心、II期的临床试验 （NCT03824483）结果显示，初治CLL患者接受奥妥珠单抗联合泽布替尼、维奈克拉方案治疗后，在26个月中位随访中，外周血微小残留病灶（MRD）阴性占比达95%，中位治疗后随访15个月，停止治疗的患者中94%仍为MRD阴性。另外，今年ASH会议上公布的3期GAIA（CLL13）研究对比了固定疗程方案包括奥妥珠单抗联合维奈克拉（GVe），奥妥珠单抗联合伊布替尼、维奈克拉（GIVe）等与标准免疫化疗（CIT）在初治CLL患者中的疗效和安全性。结果显示固定疗程的GVe和GIVe在15个月时具有更高的外周血MRD阴性率（GVe vs. CIT 86.5% vs. 52.0%，p＜0.0001；GIVe vs. CIT 92.2% vs 52.0%，p＜0.0001），且患者耐受性良好。

医脉通：今年的ASH会议上还公布了一项有关固定疗程的奥妥珠单抗、阿替利珠单抗、维奈克拉联合方案，治疗初治CLL患者的研究，能否请您介绍一下，然后谈一谈您对这个研究的看法？

李建勇教授：该研究为一项针对初治CLL患者的II期临床试验（NCT02846623）。2019年7月至2020年12月，研究共入组26例患者，其中73%（n=19）的患者具有未突变的IGHV基因，54%（n=14）的患者基线淋巴结>5cm。患者入组后接受奥妥珠单抗、阿替利珠单抗、维奈克拉联合方案治疗，治疗结束后通过CT和骨髓穿刺/活检及MRD评估疗效。平均随访时间为13.3个月，早期MRD阴性率高，6个疗程结束时骨髓MRD阴性率为76%。总体上该方案有效率较高，耐受性在可接受范围内，期待后续结果。

医脉通：Richter转化是CLL治疗中的一道难题，出现Richter转化的CLL患者往往预后较差，能否请您介绍一下本次ASH大会上关于Richter转化的治疗进展？

李建勇教授：Richter转化导致患者预后较差，传统化疗手段虽有效但存在较多弊端如PFS较短等，这一现状亟待改善。本次ASH会议报道的一项II期临床试验（NCT02846623）探索了奥妥珠单抗联合阿替利珠单抗、维奈克拉治疗Richter转化患者的疗效。中位随访时间为11.2个月，所有7/7(100%)患者均获得缓解【完全缓解（CR），n=5；部分缓解（PR），n=2】。3例患者分别在4.1、4.2和6.6个月CR后进行了异基因造血干细胞移植（allo-SCT），并且MRD转阴。该研究是首次探索奥妥珠单抗联合PD-L1抑制剂、BCL-2抑制剂在Richter转化患者中的作用，研究结果令人鼓舞，奥妥珠单抗联合用药方案可使既往未治疗的Richter转化患者获得了高缓解率。试验仍在持续进行中，更新的数据将在后续公布，期望能这一治疗方案能给这部分患者带来更好的生存预后。

医脉通：能否请您结合临床实际谈谈您对固定疗程、Richter转化CLL患者治疗的看法，并分享一下您中心有关固定疗程、Richter转化患者治疗的临床经验？

李建勇教授：固定疗程是CLL治疗的大势所趋，通过固定疗程提高生活质量是临床要求，也是患者的愿景。奥妥珠单抗基于联合BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PD-L1抑制剂等药物取得的良好疗效，成为了NCCN等指南推荐联合治疗CLL的首选药物。未来希望能有更多有关研究数据进一步指导CLL患者的治疗。

我们浦口CLL中心一直在探索新药与新药、新药与传统化疗联合方案对CLL患者的临床疗效，目前已经取得了可喜进展。自奥妥珠单抗在中国上市后，浦口中心将其越来越多应用于CLL临床治疗。目前奥妥珠单抗联合BTK抑制剂或者维奈克拉等已用于部分CLL患者，结果与国际研究基本类似。对于Richter转化CLL患者，条件允许时，我们将使用奥妥珠单抗取代利妥昔单抗，期待后续临床结果。此外，结合临床实际情况，本中心进行了“新老”结合的固定疗程模式探索，如BTK抑制剂联合传统化疗药物，目前该方案治疗的有效率及患者缓解率结果亦令人振奋，后续我们将持续关注。

专家引言

目前CLL治疗领域“百花齐放”，既有传统化疗的“身影”，又有不断涌现的新药；既互有长短，又可相互补充。其中奥妥珠单抗联合维奈克拉、BTK抑制剂等的固定疗程方案因其有限疗程模式，有望改善CLL长期服药的现状，提高患者依从性。此外，临床结果显示，固定疗程方案在改善CLL患者预后的同时可提高MRD阴性率，使患者获得深度缓解，为CLL治疗提供了新思路。路漫漫其修远兮，CLL临床治疗取得诸多成果的同时，仍有诸多困难需克服，希望临床CLL领域工作者群策群力，积极积累临床数据和经验，为CLL患者更多生存获益不懈奋斗！

李建勇 教授
    江苏省人民医院、浦口慢淋中心、南京医科大学第一附属医院血液科主任、博士生导师、博士后合作导师
    南京医科大学A类特聘教授
    中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
    中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长
    中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
    CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
    中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
    江苏省老年医学会血液学分会主任委员
    江苏省医师协会血液科医师分会候任会长
    江苏省医学会血液学分会前任主任委员
    南京医学会血液学分会主任委员
    中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员