杂志刊登 | 李春蕊教授：塞利尼索（Selinexor）为CAR-T治疗后进展的MM患者带来安全有效的新选择，优秀病例获杂志发表

多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，其独特的生物学特性导致大多数患者出现原发耐药和疾病复发，探索如何提高这类患者的治疗有效率和生存预后至关重要。李春蕊教授团队在2021年第11期临床血液学杂志上发表了题为《Selinexor联合化疗在CAR-T治疗后进展的多发性骨髓瘤中的应用探索》的研究论文，以病例报告及文献回顾的形式，旨在探讨新药塞利尼索联合化疗治疗复发性/难治性（R/R） MM患者的疗效进展。值此之际，医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授接受采访，结合病例特点和临床经验，分享MM的诊疗现状以及塞利尼索联合化疗在临床上的应用进展。

医脉通：能否请您简要介绍一下多发性骨髓瘤的治疗现状，多发性骨髓瘤患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？

李春蕊教授：MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤，发病率较高，是仅次于淋巴瘤的第二大血液系统的恶性肿瘤。近年来，随着医疗水平的提高、新型治疗药物的涌现，我国MM治疗水平不断发展，逐渐与国际水平接轨，MM患者的生活质量也得到显著改善，患者的中位生存时间显著延长。但是MM目前仍是一种无法治愈的疾病，部分患者尤其是多线治疗后复发的患者预后仍然较差。所以，寻找全新作用机制的药物、新的治疗技术例如靶向BCMA的CAR-T治疗，或新技术与新药物的联合使用来提升患者生存率、改善预后显得尤为重要。

医脉通：您的团队在本期临床血液学杂志上发表了一篇题为《Selinexor联合化疗在CAR-T治疗后进展的多发性骨髓瘤中的应用探索》的研究论文，能否请您简要介绍一下研究病例的情况及临床特点，谈谈该治疗方案在R/R MM患者中的疗效如何？

李春蕊教授：研究中的第1例患者是一名55岁男性患者，M蛋白类型为IgG-λ型，DS分期为ⅡA期，t(4;14)易位。确诊到本次治疗时间为6年余，既往治疗线数为11。患者在外院既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）及传统化疗药物的治疗，疾病进展后接受2次BCMA CAR-T治疗，病情进展至浆细胞白血病阶段。出BCMA CAR-T治疗组后，接受了塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松（XPd）方案治疗，患者15天疗效评估达到MR，30天疗效评估接近PR。

第2例患者是一名45岁男性患者，M蛋白类型为IgD-λ型，DS分期ⅢB期。确诊到本次治疗时间为2年余，既往治疗线数为8。患者既往接受过PI、IMiD、CD38单抗及BCMA CAR-T治疗，疾病进展后，患者接受XPd方案治疗，疗效显著，15天疗效评估便达到VGPR，且在第3个月评估时，仍为VGPR。

医脉通：能否请您谈谈上述治疗方案对MM治疗的启示？

李春蕊教授：CAR-T细胞疗法在R/R MM治疗中显示出良好的疗效，然而，仍有部分患者面临治疗后复发的问题，CAR-T 治疗后疗效不佳或复发患者，后续治疗方案选择受限，面临挑战。塞利尼索作为全球首个针对肿瘤治疗全新机制的口服型选择性核输出抑制剂（SINE），通过抑制XPO1，可促进多种MM相关抑癌蛋白（TSPs）留在核内并且再激活，从而发挥抗肿瘤作用；此外还可降低胞浆内致癌蛋白水平（包括c-Myc,BCL-xL等），并激活GR通路，恢复激素敏感性，从而达到抗肿瘤作用。基于塞利尼索独特且有效的作用机制，以其为骨架的治疗方案先后被纳入2021年NCCN指南、ESMO指南和中国CSCO指南等多国权威指南。2019年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索联合低剂量地塞米松方案用于治疗R/R MM患者；2020年12月，FDA批准塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的MM患者；2021年3月，欧洲联盟委员会（EC）批准塞利尼索治疗R/R MM。

临床研究显示以塞利尼索为基石的方案对于多线治疗且末线难治（含CAR-T治疗后进展）患者仍具有良好的疗效和安全性。在本研究中，2例患者最终疾病进展，从另一个方面提示我们应尽量将塞利尼索的治疗线数提前，以期延长患者的生存期。

医脉通：靶向BCMA CAR-T疗法在R/R MM患者中取得了良好的效果，塞利尼索作为一种全新作用机制的药物，是否可以将其与CAR-T技术联合应用，更好的提高R/R MM患者的疗效？

李春蕊教授：部分患者尤其是伴有髓外多发性骨髓瘤（EMM）的患者，靶向BCMA CAR-T疗效不佳。临床研究显示EMM患者与非EMM患者的总生存（OS）具有显著差异（248天 vs 1000+天），此类患者的治疗面临极大挑战。2019年第61届ASH年会曾报道，16例经过五药暴露三类药物难治的EMM患者采用塞利尼索联合地塞米松方案治疗，获得了令人惊喜的疗效，9例患者浆细胞瘤的大小和代谢活性降低或完全消失。将靶向BCMA CAR-T与塞利尼索联合应用，有望提高此类患者的生存期。

CT103A是一种全人源靶向BCMA CAR-T产品，可以绕过宿主潜在的抗CAR免疫原性的同时保留抗肿瘤活性。在即将到来的第63届ASH 年会中，我将代表由周剑峰教授与邱录贵教授团队共同牵头的多中心研究：CT103A治疗R/R MM的1/2期疗效与安全性数据进行口头报道。这项研究在中国的13个医学中心进行，总体缓解率（ORR）高达94.90%，回输1年后仍有55.6%患者可检测到CAR-T细胞。CT103A显示了良好的疗效与安全性。

将全人源靶向BCMA CAR-T产品与全新机制的XPO1抑制剂塞利尼索联合应用，有望极大的提高EMM患者的生存率。

小结

目前MM仍是一种无法治愈的疾病。近年来，新药不断涌现，CAR-T疗法备受瞩目，而CAR-T治疗后进展的患者缺乏有效的治疗选择，亟需全新作用机制的药物以提高患者生存率。李春蕊教授团队的研究，为CAR-T治疗后进展的MM患者提供了有效的治疗方法。塞利尼索是全球首个口服型选择性核输出抑制剂，以缓慢可逆的方式，特异性的阻抑XPO1，诱导肿瘤细胞凋亡，以塞利尼索为基石的方案治疗R/R MM患者疗效显著且安全性良好，有望与CAR-T产品联合应用以延长患者生存。

李春蕊教授
    华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科主任医师  教授 博士生导师
    专业方向：恶性血液疾病的细胞治疗及浆细胞疾病
    中华医学会肿瘤学分会 青年委员
    中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员
    中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员
    湖北省医学生物免疫学会细胞治疗专委会 副主委
    CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员
    湖北省医学生物免疫学会血液分会 副主委
    国际骨髓瘤协会会员、ASH 会员、EHA 会员、ASCO 会员
    主持四项国家自然基金项目；发表百余篇论文，以一作或者通讯作者发表包括 Blood，Clinical and Translational Medicine，Journal of Hematology & Oncology 等在内的 SCI 论文 20 篇。