ASH新“氏”力 | 朱军、黄慧强教授：全力以“复”，复发难治侵袭性淋巴瘤领域Glofitamab数据亮眼

全球血液学领域最大规模的国际盛会——美国血液学会（ASH）第63届年会于2021年12月11日至14日在美国亚特兰大举行。ASH年会中多项重磅研究和最新结果的公布极大地推进了血液学领域的发展，为促进临床医生血液系统疾病的诊疗水平提供了学术交流机会。

恰逢其时，紧跟国际热点，聚焦侵袭性非霍奇金淋巴瘤（aNHL）及免疫治疗前沿，医脉通诚邀北京大学肿瘤医院朱军教授、中山大学肿瘤医院黄慧强教授分享aNHL临床治疗未被满足的需求与双特异性抗体Glofitamab的最新探索，以飨读者。

重点内容:

复发难治是aNHL的难攻点，难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中位总生存期（OS）仅约6个月，≥2次复发的患者治疗手段极为有限。

CD20/CD3双抗Glofitamab是一种IgG1样人源化、Fc段静默处理、具有独特2:1结构的CD20/CD3双特异性抗体，有望改善目前复发难治（R/R）aNHL的治疗困境。

NP30179研究结果更新：迄今为止关于CD20/CD3双特异性抗体最大的缓解持续时间（DoR）数据集，Glofitamab单药治疗R/R aNHL患者疗效和安全性数据亮眼。

复发难治是aNHL的难攻点，难治性DLBCL中位OS仅6个月

多年来，一线治疗采用靶向CD20单抗利妥昔单抗联合CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）治疗方案虽然显著改善了以DLBCL为代表的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的缓解率和生存情况，但是目前仍然存在复发或难治率高这一治疗难点。

DLBCL是最常见的aNHL，超过50%的晚期新诊断DLBCL患者可以通过R-CHOP一线治疗达到治愈，然而仍有近半数DLBCL患者出现疾病复发或难治¹。SCHOLAR-1研究显示，西方国家73%的复发难治患者接受二线及后线治疗也无法获得缓解，中位OS仅6.3个月，临床预后较差²。中国人群和西方国家的临床特征类似，一项中国的真实世界研究（REAL-TREND研究）显示，难治性DLBCL患者的缓解率和OS很低，客观缓解率（ORR）仅30%，其中完全缓解（CR）率为9%；中位OS仅5.9个月；2年OS率仅16%，只有经挽救治疗后达到CR的患者才有机会获得50.4个月的长期生存³。然而，目前≥2次复发/进展的DLBCL患者的治疗手段极为有限，只能接受异基因造血干细胞移植或入组临床试验、接受CAR-T治疗等挽救性治疗⁴。因此目前迫切需要开发有效的新型靶向治疗药物，改善R/R DLBCL患者的生存情况。

Glofitamab独特机制，助力疗效提升

双特异性抗体在R/R DLBCL患者中已经观察到持久缓解，有望改善目前R/R DLBCL的治疗困境⁵。Glofitamab是一种IgG1样人源化、Fc段静默处理、具有独特2:1结构的CD20/CD3双特异性抗体。

（1）Fc段静默处理：Glofitamab具有Fc段，能够延长药物的半衰期，保证了该药能够常规使用，较不含抗体Fc段的双特异性T细胞衔接器药物（BiTE），治疗便捷性得到大大提高。Fc段静默处理后有效阻止了抗体介导的细胞毒作用和吞噬作用，以及补体依赖的细胞毒性作用（ADCC/ADCP/CDC），防止募集的T细胞裂解^6,7。

（2）独特的“2:1”结构：Glofitamab具有2个CD20结合位点和1个CD3结合位点，即独特的“2:1”式双抗。这种“2:1”式CD20 TCB的活性较传统的“1:1”式双抗提高10~1000倍，具有更强的靶点结合能力和作用效力，能以更低的抗体浓度起到更强的肿瘤细胞杀伤和裂解作用。此外，Glofitamab采用II型抗CD20抗体Fab段结构，这一结构的优势使其可以采用其他类型的抗CD20抗体（如奥妥珠单抗）作为预处理或联合使用，为后续开发兼顾疗效与安全性的T细胞治疗方案提供了更多可能性⁸。

“2:1”抗体结构的Glofitamab的效价强度和肿瘤细胞裂解能力相比“1:1“单臂式和”1:1”双臂式结构更强

（3）Fab段首尾相连：Glofitamab的CD20 Fab段和CD3 Fab段首尾相连，可以诱导T细胞快速活化、增殖、细胞因子释放，导致靶细胞裂解，Glofitamab体外肿瘤细胞裂解作用平均增加40倍，即使患者曾经接受过半衰期很长的抗CD20单抗靶向治疗，Glofitamab仍然具有良好的活性⁸。

Glofitamab的独特结构和作用机制

主要临床研究结果更新：Glofitamab单药治疗结果喜人

NP30179（NCT03075696）研究是一项正在进行的I/II期剂量递增/扩展研究。在2020年EHA会议上公布的早期数据显示，固定剂量（0.6-25mg）的Glofitamab联合1000mg奥妥珠单抗预处理，R/R NHL患者实现了深度持久的完全缓解（CR），且安全性可控，同时有效缓解细胞因子释放综合征（CRS）。

 CD20/CD3双特异性抗体最大的DoR数据集，持续有效改善R/R aNHL患者缓解率

为了使疗效获益最大化，Glofitamab的递增剂量（SUD）允许剂量增加至最高计划剂量：30mg。今年ASH会议更新了NP30179研究中Glofitamab单药固定剂量队列和SUD队列的R/R NHL患者的最新DoR数据⁹。研究共纳入258例R/R NHL患者，中位既往治疗线数是3线，最多达13线，其中183例为aNHL，中位随访时间13.4个月。

基线特征

在疗效可评估的aNHL患者（n=175）中，ORR为53.7%，CR率为39.4%。CR的中位持续时间为未达到（95%CI：21.4‒NE，n=69）；72.5%获得CR的患者在分析时仍处于CR状态。获得缓解的患者（n=94）的中位DoR为29.4个月（95%CI：6.0‒NE）。

Glofitamab治疗具有持久缓解

此外，研究还报告了所有剂量的缓解率，在aNHL患者中，推荐II期试验剂量RP2D（2.5/10/30mg）的缓解程度最高，ORR为78.6%，其中CR率达71.4%。鉴于入组患者中很多是后线治疗复发或难治的患者，Glofitamab单药治疗仍然表现出了非常可观的缓解率，证明了Glofitamab对aNHL 患者来说是一种极具前景的治疗药物。

不同剂量的疗效评价

这一数据集是迄今为止关于CD20/CD3双特异性抗体最大的DoR数据集，aNHL患者的中位随访超过13个月，缓解时间与早期CAR-T细胞治疗临床数据集中观察到的难治性aNHL患者相似。

BTK抑制剂耐药的R/R MCL患者依然能从Glofitamab单药治疗中获得深度缓解

今年ASH大会上还报道了同样来自I/II期NP30179研究中套细胞淋巴瘤（MCL）使用Glofitamab单药治疗方案的研究数据。研究纳入的R/R MCL患者中位年龄为69岁，83%患者Ann Arbor分期为III–IV，62.1%患者MCL-IPI评分≥6，中位治疗线数是3线（范围，1-6），69%（n=20）患者既往接受BTK抑制剂治疗失败，14%（n=4）患者既往接受来那度胺治疗失败。研究显示，在可评估的21位患者中，ORR为81.0%，完全代谢缓解率为66.7%。在治疗前使用1000mg奥妥珠单抗预处理、Glofitamab起始治疗后剂量递增组中，CMR/ORR达71.4%。中位随访2.4个月（0.0-25），获得CR的患者中85.7%在数据截止时仍处于CR状态，Glofitamab可较为持久地改善在R/R MCL的深度缓解状态¹⁰。

同样值得关注的是，大多数入组患者为既往接受BTK抑制剂治疗失败者，在这些患者中缓解率也没有受到影响，与未经BTK抑制剂治疗的患者缓解率相当。

Glofitamab单药在R/R MCL患者中展示出高治疗缓解率

Glofitamab单药在BTK抑制剂治疗失败的R/R MCL患者中缓解率同样出色

Glofitamab治疗R/R aNHL安全性良好

在安全性方面，NP30179研究证实Glofitamab治疗aNHL是安全可控的，最常见的不良反应是CRS，主要为1-2级，且发生在早期治疗周期中，大多是可逆的。在安全性可评估的Glofitamab单药固定剂量或SUD治疗队列的R/R NHL患者（n=258）中，不良事件（AE）大部分为1-2级。CRS发生率为58.9%（n=152），其中1-2级CRS发生率为53.9%（n=139）、3-4级CRS发生率为5.1%（n=13）。神经系统相关AE发生率为35.7%（n=92）；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为3.5%（n=9）⁹。

在安全性可评估的Glofitamab SUD单药治疗的R/R MCL患者（n=29）中，最常见的AE是CRS，发生率为58.6%（n=17），基本都为1-2级（n=16），并且所有CRS事件均可控，患者在数据截止时已基本得到缓解。神经系统相关AE发生率为20.7%（n=6），均为1-2级；ICANS发生率为3.4%，在1天内消退。没有患者因AE而停止治疗。

综上所述，此次ASH上公布的两项来自NP30179研究的R/R NHL（摘要2478）及R/R MCL患者（摘要130）组中，Glofitamab单药联合奥妥珠单抗预处理、固定剂量或SUD治疗的安全性相似，CRS事件集中在1-2级且可控¹⁰ 。

大咖点评

朱军教授：今年ASH会议公布的双特异性抗体Glofitamab正在进行中的临床试验NP30179研究最新进展，这一试验是迄今为止关于CD20/CD3双特异性抗体最大的DoR数据集。Glofitamab治疗aNHL患者的中位随访时间超过13个月，在不同剂量范围内均展示了出色的缓解率和持久的完全缓解。在多种前线治疗手段经治的R/R NHL患者，包括接受过二线及以上全身治疗的患者中，仍然表现出色的单药治疗缓解率。最新结果令人鼓舞，为R/R DLBCL患者带来了新的治疗转机。我们也看到在大多数经BTK抑制剂治疗失败的R/R MCL患者中，Glofitamab单药治疗仍然显示出了极具前景的缓解率，有望为R/R MCL患者提供新的治疗选择。目前，Glofitamab在中国R/R DLBCL人群中正在开展药代动力学研究，并获得了国家药品审批中心的突破性疗法认定，期待Glofitamab能尽快上市，惠及更多DLBCL患者。

黄慧强教授：侵袭性非霍奇金淋巴瘤，尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）虽然是一种可治愈的疾病，但是复发难治患者的生存现状依然严峻，需要探索更多的新型治疗方案和药物。不同于CAR-T定制化细胞治疗方案，Glofitamab为固定疗程的"off-the-shelf"即用型药物，无需定制化便可及时用于疾病高侵袭性的复发难治患者。NP30179研究肯定了Glofitamab在R/R aNHL患者中展现的治疗希望。MCL是近年来备受关注的B细胞淋巴瘤的一个重要亚型，病理形态学上表现为低度恶性特征，但临床生物学行为和发生发展却具有侵袭性特点，按照惰性淋巴瘤的治疗原则疗效不佳，治疗后缓解期短且容易复发，预后较差，迫切需要新的药物来改善MCL患者的预后。此次更新的NP30179研究结果同样支持Glofitamab单药治疗提高R/R MCL患者的生存和预后。

除单药方案外，Glofitamab联合方案也在中国与全球同步开展了大型III期临床研究，探索与吉西他滨、奥沙利铂（GemOx）联用对于二线及以上R/R DLBCL患者的疗效与安全性。期待Glofitamab未来有更多亮眼数据公布，并早日进入中国，惠及更多中国淋巴瘤患者。

朱军 教授
    北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任
    博士生导师，主要专注于恶性淋巴肿瘤诊断治疗
    中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会常务理事
    中国希思科基金会副会长
    中国抗淋巴瘤联盟主任委员
    中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委
    中国抗癌协会(CACA) 肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员
    北京抗癌协会副理事长
    中国人体健康科技促进会会长


黄慧强 教授
    主任医师、教授、博士生导师
    中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
    中山大学肿瘤医院淋巴瘤首席专家
    中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主任委员
    CSCO中国抗淋巴联盟副主席
    CSCO甲状腺癌专委会主委
    中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
    中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
    广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
    广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

参考文献：
1. Liping L. Sun, et al. Anti-CD20/CD3 T cell–dependent bispecific antibody for the treatment of B cell malignancies. Sci Transl Med . 2015 May  13;7（287）:287ra70.
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4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2021 [M] .人民卫生出版社.
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6. Sun LL, et al. SciTranslMed 2015;7:287ra70
7. BacacM, et al. Clin Cancer Res2018;24:4785–97
8. Adrian Minson，et al. Glofitamab CD20-TCB bispecific antibody. LeukLymphoma. 2021 Jul 15;1-11.
9. ASH2021. Abstract 2478.
10. ASH2021. Abstract 130.