2021 ASH TV | 夏忠军教授：MAIA＋真实世界研究双重验证，D-Rd方案保障NDMM患者生存获益

多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。近年来，随着医疗技术水平的不断进步和新型治疗药物的涌现，使得MM患者的生存预后得到了显著改善。达雷妥尤单抗作为全球首个CD38单抗，基于其全新作用机制以及在多项临床试验中的良好疗效，含达雷妥尤单抗的治疗方案已被NCCN指南、ESMO指南等多个国内外权威指南推荐用于MM患者的全线治疗。今年11月12日，达雷妥尤单抗注射液正式获国家药品监督管理局批准，用于治疗不适合自体干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者。

美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，2021年第63届ASH年会将于12月11日-14日在线下和线上同时举行，聚焦血液病前沿研究及疾病诊治水平的提升。值此之际，医脉通诚邀中山大学附属肿瘤医院夏忠军教授接受采访，结合研究结果和临床经验，分享MM诊疗现状及在NDMM患者中达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松（D-Rd）方案相关临床研究的最新进展。

医脉通：对于不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者来说，有哪些可选择的治疗方案？能否请您结合相关研究谈谈D-Rd方案与Rd方案相比，有哪些疗效上的获益？

夏忠军教授：在2022.V3版多发性骨髓瘤NCCN指南中，对于不适合移植的NDMM患者I类推荐包括：达雷妥尤单抗联合来那度胺、地塞米松（D-Rd）方案，硼替佐米联合来那度胺、地塞米松（VRd）方案，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、美法仑、泼尼松（DVMP）方案。

全球大型3期MAIA研究(NCT02252172)评估了在不适合移植的NDMM患者中使用D-Rd方案治疗的疗效，结果表明与Rd方案相比D-Rd方案显著增加了患者的生存获益。在中位随访56.2个月中，与Rd治疗组相比，D-Rd治疗组的疾病进展或死亡的风险降低了44% 。D-Rd治疗组无进展生存期（PFS）的中位值尚未达到，Rd治疗组的PFS中位值为34.4 个月；D-Rd治疗组的5年PFS 率为 52.5%，Rd治疗组的5年PFS 率为 28.7%。此前在今年的EHA大会上，也首次公布了MAIA研究的总生存（OS）数据，D-Rd治疗组和Rd治疗组的５年OS率分别为66.3%和53.1%，D-Rd治疗组的死亡风险，相较于Rd治疗组下降了32%。

医脉通：约有20%-50%的NDMM患者存在基线肾功能损伤，影响了治疗方案的选择和治疗后的效果。关于D-Rd方案在这类患者中的应用，本次ASH年会公布了相关研究的最新数据。能否请您结合MAIA临床试验的设计思路和研究结果，谈谈D-Rd方案在不适合移植合并肾功能损伤的NDMM患者中的应用？

夏忠军教授：MAIA临床试验针对肾功能受损的NDMM患者，根据来那度胺起始剂量的不同，分析对比了D-Rd治疗组和Rd治疗组的疗效。MAIA研究共入组737名患者，其中肾功能受损的患者在D－Rd治疗组中占比44% (ｎ＝162)，Rd治疗组中占比38%（ｎ＝142），肾功能损害的亚组定义为基线肌酐清除率≤60mL/min，来那度胺在肌酐清除率为30-50mL/min的患者中的建议使用剂量为10mg。

经过56.2个月的中位随访，来那度胺剂量为25mg时，D-Rd治疗组的5年PFS 率为 63.1%，Rd治疗组的5年PFS 率为 33.3%；D-Rd治疗组的5年OS 率为 79%，Rd治疗组的5年OS 率为 50.9%。来那度胺剂量＜25mg时，D-Rd治疗组的5年PFS 率为 40.3%，Rd治疗组的5年PFS 率为 18.6%；D-Rd治疗组的5年OS 率为 54.0%，Rd治疗组的5年OS 率为 44.1%。

由以上研究数据可知，无论来那度胺的起始剂量如何，D-Rd与Rd相比，在不适合移植的NDMM合并肾功能损害的患者中，均显示出PFS和OS的改善。在一线治疗时使用D-Rd方案，能够为患者提供长期的疾病控制。

医脉通：请您结合真实世界研究，谈谈与MAIA试验中的入组患者相比，真实世界中接受D-Rd方案作为一线治疗的NDMM患者有哪些基本特征？其治疗结果如何？

夏忠军教授：本次ASH年会中一篇回顾性、观察性队列研究，评估了从2015年11月1号到2021年2月28号期间，35例接受D-Rd方案作为一线治疗的不适合移植的NDMM患者。入组患者平均年龄为73.5岁，其中15例（42.9%）患者≥75岁。18例（51.9%）患者ECOG PS评分为1分，13例（38.1%）患者ISS期为II期、15例（42.9%）患者ISS期为III期，4例（11.4%）患者有高危细胞遗传学，21例（60.0%）患者身体虚弱，6例（17.1%）患者伴有糖尿病，6例（17.1%）患者伴有急性肾功能损伤。

研究的中位随访时间为8.0个月，中位PFS未达到，6个月PFS率为91.6%，9个月PFS率为81.0%，12个月PFS率为73.6%。

根据数据结果，接受D-Rd作为一线治疗的真实患者群体与MAIA研究中入组患者的基本特征相似。并且观察到的PFS的趋势也与MAIA相似，大多数患者在6个月、9个月和12个月时无疾病进展。未来还需要进一步了解不符合移植条件的NDMM患者，在接受D-Rd一线治疗后的长期随访数据。

医脉通：请您谈谈您对基于达雷妥尤单抗的治疗方案在血液肿瘤患者中的应用有哪些展望？未来还有哪些值得探索的研究方向？

夏忠军教授：对于多发性骨髓瘤（MM）患者，尤其是复发难治的ＭＭ患者，达雷妥尤单抗联合蛋白酶体抑制剂（PI）或免疫调节剂（IMiD）疗效良好，且越早启动治疗，有效率越高、PFS越长。关于达雷妥尤单抗未来在血液肿瘤领域中的应用，以下几个方面值得探索：

第一，达雷妥尤单抗与其他作用机制不同的药物如何进行更好的组合。比如目前达雷妥尤单抗与PI、IMiD组合之后取得了不错的治疗效果，而与其他作用机制的药物如小分子靶向药物、Bcl-2抑制剂等组合，其疗效如何非常值得进一步探索。

第二，达雷妥尤单抗在ＭＭ维持治疗中的应用。由目前的研究数据可知，在以PI或IMiD为基础的维持治疗方案中，联合达雷妥尤单抗可以显著提高整体疗效，使更多的患者达到深度缓解，进而延长PFS以及OS。

第三，达雷妥尤单抗在除多发性骨髓瘤以外的其他浆细胞疾病，如轻链型淀粉样变性、POMES综合症中的应用。例如在轻链型淀粉样变性的治疗中，在PI和环磷酰胺组合（VCＤ）方案的基础上，增加抗体类药物，进一步提高有效率、增加脏器缓解的机会从而提高疗效，值得我们特别关注并进一步深入探索。

小结

对于不适合移植的NDMM患者，D-Rd方案在2022.V3版多发性骨髓瘤NCCN指南中作为I类推荐，与Rd方案相比显著增加了患者的生存获益，并且在全球大型3期MAIA研究与真实世界研究中均得到证实。对于伴有肾功能受损的NDMM患者，D-Rd方案显著提高PFS和OS，在一线治疗时使用D-Rd方案，能够为患者提供长期的疾病控制。未来在不同机制药物联合、ＭＭ维持治疗以及其他浆细胞疾病的应用等方面，达雷妥尤单抗的疗效都值得更进一步的探索。

夏忠军教授
    中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 
    中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员
    中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
    中国医学会老年血液病专业委员会委员
    广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员
    广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
    广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员
    广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
    UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员
    广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员

参考文献：
[1] Thierry Facon, et al. 2021EHA. Oral LB1901.
[2] Saad Z. Usmani, et al. 2021ASH. Poster 1646.
[3] Ming-Hui Tai, et al. 2021ASH. Poster 1979.

MED-DAR-CN-0546
Approved Date：2021/12/06