2021 ASH | 三代TKI联合化疗，Ph阳性ALL获益更佳？Ponalfil研究最终结果为你解答

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一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年，第63届ASH年会于12月11日~14日在线下及线上召开。来自巴塞罗那大学血液科的Josep-Maria Ribera教授团队的1篇研究入选今年ASH年会的壁报展示，小编将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

研究背景

HyperCVAD联合普纳替尼治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）成人患者具有较高的分子反应率和生存率，与第一代或第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗相比，患者结局有所改善（Jabbour E, et al, Lancet Haematol. 2018; 5:e618-e627）。西班牙PETHEMA小组进行了2期PONALFIL研究，该试验中与普纳替尼联合的化疗方案与ALL Ph08研究中与伊马替尼联合的化疗方法相同（Ribera JM等，Cancer 2019;125:2810-17）。现报告该试验的最终结果。

研究方法

PONALFIL研究（NCT02776605）采用普纳替尼（30mg/d）联合诱导化疗（长春新碱、柔红霉素、泼尼松），然后进行巩固治疗（大剂量甲氨蝶呤、大剂量ARA-C、巯嘌呤、依托泊苷）和异基因造血干细胞移植（alloHSCT）。alloHSCT后普纳替尼只用于MRD持续存在/再次出现的患者。

研究通过集中检测BCR-ABL1/ABL1分析了治疗反应，包括诱导后和alloHSCT前的完全形态学缓解（CR）和分子学反应（完全分子学缓解[CMR]或主要分子学缓解[MMR]），另外还评估了无病生存（DFS）、总生存（OS）和毒性。研究还进行了以下遗传学研究：1）附加基因异常（通过SNP阵列Affymetrix 750K进行拷贝数改变[CNA]分析）；2）诊断时ABL1突变状态（Sanger测序）；3）诊断时T315I突变（等位基因特异性PCR）。研究结果与ALL Ph08研究的结果进行了倾向性评分比较。

研究结果

中位年龄为49（19-59）岁，13/30例患者为女性。1例患者在诊断时出现中枢神经系统受累。90%的患者ECOG评分<2。白细胞计数（WBC）中位数为6.4 x10⁹/L（0.6-359.3），血红蛋白（Hb）90 g/L（63-145），血小板38 x10⁹/L（11-206）。26例为常见的免疫学表型，20例（67%）有p190 isoform，9例（30%）为p210，1例（3%）为p230。

30/30例患者获得CR，14/30例（47%）获得CMR，5/30例（17%）获得MMR，11/30例（37%）没有分子学反应。2例患者在诱导期间退出了研究（中央视网膜动脉血栓和严重的肠道感染，各1例）。28例患者接受了巩固治疗，2例患者退出了研究（医生决定和缺乏分子学反应，各1例），26例患者接受了alloHSCT（20例CMR，6例MMR）。没有发现alloHSCT前复发的情况。1例患者死于严重的GVHD，2例患者退出了研究（IV级肝脏毒性和分子学复发后协议偏差，各1例）。1例患者在alloHSCT后BM复发。

4/26例患者在alloHSCT后接受了普纳替尼治疗，1/26例患者因MRD再次出现而接受了达沙替尼治疗，1/26例患者在CMR状态下因拒绝接受中枢神经系统预防治疗而接受了达沙替尼治疗，而20/26例患者在alloHSCT后没有接受任何TKI治疗。29例患者存活（中位随访2.3年，范围1.3-4）。2年DFS率和OS率均为97%（91%-100%）。

在7/16例巩固治疗后未达到CMR但有基因检测的患者中，4例有IKZF1缺失（2例IKZF1plus），1例有CDKN2A/B和PAX5缺失，2例未显示任何CNA。在5/19例分子学复发患者中，3例有IKZF1缺失（1例为IKZF1+），2例未显示任何CNA。诊断时均未发现ABL1突变或T315I突变。

1:1匹配倾向性评分在每个队列中确定了30例患者（变量：年龄、性别、ECOG、WBC、CNS受累、细胞遗传风险和BCR/ABL蛋白水平）。PONALFIL和ALL Ph08研究的2年DFS率分别为97%和62%（P=0.005），2年OS率分别为97%和66%（P=0.001）。

20例患者发生了107例不良事件（AE）（11例患者发生了21例严重不良事件），其中3例患者退出了研究（中央视网膜动脉血栓、严重肠道感染、IV级肝脏毒性）。最常见的AE是血液学（28%）、胃肠道（14%）、肝脏（11%）、感染（7%）和皮肤（5%）。2例患者发生了心血管事件（心绞痛和视网膜中央动脉血栓）。

研究结论

PONALFIL研究的结果表明，与伊马替尼相比，普纳替尼与相同的化疗方案联合更具优势，有较高的抗白血病疗效和可接受的毒性。

参考来源：Josep-Maria Ribera, et al. 2021 ASH. Abstract #1230.