2021 ASH抢先看丨李剑教授：达雷妥尤单抗治疗AL型淀粉样变速递

系统性轻链（AL）型淀粉样变是最常见的系统性淀粉样变，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关, 少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。2021年10月，达雷妥尤单抗皮下制剂正式获得国家药品监督管理局批准，成为首个获批治疗AL型淀粉样变的药物。

2021年第63届ASH年会将于12月11日-14日线下和线上同时举行，会议将聚焦血液病前沿研究，致力于疾病诊治水平的提升。本次ASH年会中多项关于达雷妥尤单抗治疗AL型淀粉样变的研究即将公布，医脉通抢先整理了一些亮点更新，并特邀北京协和医院李剑教授进行精彩解读，大家先睹为快！

【Oral 159】ANDROMEDA研究更新：D-VCd方案治疗新诊断AL型淀粉样变，获得了更深、更快的缓解

在新诊断的AL型淀粉样变患者中，D-VCd方案优于VCd方案。D-VCd方案能使患者更快地达到血液学≥VGPR，能使更高比例患者达到血液学CR、≥VGPR及主要器官缓解，并有着良好的安全性。

ANDROMEDA是一项开放标签、随机对照的III期临床试验。共纳入388例新诊断AL型淀粉样变患者，按1:1随机分配接受达雷妥尤单抗皮下制剂联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）方案（N=195）或VCd方案（N=193）治疗。本次ASH大会对ANDROMEDA研究随访18个月的数据进行了更新。

截至2021年5月，D-VCd组和VCd组的中位治疗时间分别为21.3个月和5.3个月，D-VCd组中有11.4%的患者仍在接受治疗，D-VCd组患者的血液学缓解率（CR率、≥VGPR率）明显高于VCd组、从随机分组至达到血液学≥VGPR的中位时间（0.56个月）短于VCd组（0.82个月）、患者的主要器官（心脏、肾脏）缓解率也高于VCd组（表1）。

表1. ANDROMEDA研究的血液学缓解率及器官缓解率

安全性方面：共有79例患者死亡（D-VCd, N=34; VCd, N=45）,D-VCd组在随访第12个月与第18个月期间仅发生了1例3/4级治疗相关不良事件（TEAE），且未报告其他输注相关反应。

【Poster 2730】EMN22研究：达雷妥尤单抗单药治疗Mayo 04分期3b期AL型淀粉样变，获得了快速和深度的缓解

达雷妥尤单抗单药治疗3b期AL型淀粉样变患者，获得了快速和深度的血液学缓解，至首次缓解的中位时间为7天，6个月的OS率为70%，显示出良好的安全性。

EMN22是一项开放标签、多中心的II期临床试验，计划纳入40例新诊断Mayo 3b期的AL型淀粉样变患者，给予达雷妥尤单抗单药治疗。纳入本次分析的17例患者中，中位年龄为65岁（45-84），纽约心脏病协会 (NYHA) 分级II级的患者有8例(47%)， III级9例(53%)。中位NT-proBNP为13,994 pg/mL（8,816- 40,428），中位hsTnT为119.1 pg/mL（范围59.8-692），受累与未受累游离轻链(dFLC)的差值为553 mg/L（范围49-2823）。除心脏外，其他受累器官的中位数为1（范围0-5），神经系统(n = 8，47%)和肾脏(n = 7，41%)最常受累。

9例患者仍在接受治疗，8例患者因不良事件（29%）或疾病进展（18%）而停止治疗。达雷妥尤单抗的中位输注次数为13次，中位治疗持续时间为3.7个月，血液学总缓解率（ORR）为71%，其中3例患者（18%）达到CR，9例患者（53%）达到≥VGPR，至首次缓解的中位时间为7天，中位至≥VGPR时间为14天，中位总生存（OS）未达到，6个月及12个月的OS率分别为70%和53%（图1）。

安全性方面：11例患者（65%）出现严重不良事件（SAE），9例患者（53%）至少发生了一次心脏相关严重不良事件，6例患者（35%）发生致命性SAE，最常见的3/4级非严重不良事件为外周水肿（n=4, 24%）、呼吸困难（n=3, 18%）和心房颤动（n=2, 12%），只有1例患者发生了与达雷妥尤单抗相关的3级非严重的粒细胞减少症。

图1. EMN22研究总体生存率曲线

【Poster 2734】达雷妥尤单抗单药治疗复发性AL型淀粉样变：血液学缓解和长疗程用药和患者OS、MOD-PFS获益相关

达雷妥尤单抗单药治疗复发性AL型淀粉样变性，81%患者获得了≥VGPR。研究数据证实，MOD-PFS和OS的延长与达雷妥尤单抗单药治疗的持续时间延长（＞12周期）相关；伴1q扩增患者的缓解率更低。

本研究回顾性分析了2017年4月至2020年12月期间接受达雷妥尤单抗单药治疗的86例复发性AL型淀粉样变患者，38%患者伴有t（11;14)易位，11%患者伴有1q扩增。35%的患者有> 2个器官受累。

所有患者的达雷妥尤单抗单药治疗中位时间为12个周期（范围：1-36个周期），中位随访时间为21.6个月（范围：1.2-48.3个月）。分别有44%和37%的患者达到血液学CR和VGPR，并与MOD-PFS（主要器官恶化的无进展生存期）和OS延长显著相关（图2A）。12个月的心脏缓解率为47%，肾脏缓解率为61%，且与血液学缓解深度相关。中位OS和MOD-PFS分别为未达到(95%CI 40-NR)和36个月(95%CI 28-NR)。

研究发现，t(11;14)易位和既往治疗线数不影响患者MOD-PFS和OS。在多变量分析中，伴1q扩增的患者MOD-PFS和OS获益有限（图2B）。获得≥VGPR的血液学缓解是MOD-PFS、OS的独立预后因素。与接受不足12个周期治疗的患者相比，接受了12个周期以上治疗的患者获得了更长的MOD-PFS和OS（图2C，2D）。

图2 达雷妥尤单抗单药治疗复发性AL型淀粉样变OS、MOD-PFS曲线

李剑教授点评

李剑教授

AL型淀粉样变是一种非增殖性的单克隆浆细胞疾病。多项研究已经证实，获得越快越深的血液学缓解与患者的生存紧密相关。近年来随着硼替佐米的广泛应用，AL型淀粉样变患者的生存预后得到了明显改善。但仍有相当一部分患者无法获得深度的血液学缓解，因此临床迫切需要全新作用机制的药物使患者获得更加持续深度的缓解。达雷妥尤单抗是全球首个靶向CD38全人源单克隆抗体，基于其全新作用机制以及在多项临床试验中的疗效，含达雷妥尤单抗的治疗方案已被NCCN指南、中国指南等多个国内外权威指南推荐用于AL型淀粉样变的治疗。

ASH年会上即将公布的多项研究结果进一步证实了达雷妥尤单抗的治疗地位。III期ANDROMEDA研究对比了D-VCd方案与VCd方案在初治AL型淀粉样变患者中的疗效，达雷妥尤单抗皮下制剂联合VCd方案，起效快，疗效好，18个月更新随访数据显示，ORR高达91.8%，血液学CR率和主要脏器缓解率是对照组的2倍以上，进一步支持D-VCd方案作为AL型淀粉样变的一线治疗方案。

3b期AL型淀粉样变患者的预后极差，在硼替佐米治疗时代的中位生存期仅为4-6个月。此组AL型淀粉样变人群有着巨大的尚未被满足的临床需求。此次，II期EMN22研究的结果显示，达雷妥尤单抗单药治疗3b期AL型淀粉样变患者可诱导快速且深度的血液学缓解，1年OS可达到53%。但仍有6/17（35%）出现了早期死亡。因此，达雷妥尤单抗虽然为严重心脏受累的患者带来了新的治疗选择，但仍需要更多数据的支持。

而在达雷妥尤单抗单药治疗复发AL型淀粉样变的回顾性研究中，81%患者疗效评估达到≥VGPR，MOD-PFS长达36个月，达雷妥尤单抗治疗12个周期以上的患者获得更好的生存获益。这些也表明达雷妥尤单抗同样可以作为复发难治性AL型淀粉样变患者的首要选择。

我们也期待未来达雷妥尤单抗能为更多患者带来生存获益，开启AL型淀粉样变治疗的新纪元。

李剑 教授
    北京协和医院血液内科
    主任医师 博士生导师 副主任
    中华医学会血液学分会委员
    北京医师协会血液科医师分会副会长
    北京医学会血液学分会委员
    中华医学会血液学分会白血病学组委员
    中华医学会血液学分会浆细胞学组委员
    中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
    中华血液学杂志编委

参考文献
1. Comenzo R, et al. 2021ASH. Oral 159.
2. Kastritis E, et al. 2021ASH. Poster 2730.
3. Szalat R, et al. 2021ASH. Poster 2734.

MED-DAR-CN-0542
Approved Date 2021/12/03