2021 ASH抢先看丨金洁教授：达雷妥尤单抗治疗复发/难治性多发性骨髓瘤前沿进展速递

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。近年来，随着医疗技术水平的不断发展和新型治疗药物的涌现，使得MM患者的生存预后得到了显著改善。但是目前MM仍无法治愈，其独特的生物学特性使得大多数患者难逃原发耐药或疾病复发的不良结局，亟需全新作用机制的药物以提高治疗有效率。2021年4月，达雷妥尤单抗（DARA）注射液正式获国家药品监督管理局批准，与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成年患者，为复发/难治性（R/R）MM患者带来了新希望。

美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，2021年第63届ASH年会将于12月11日-14日在线下和线上同时举行，聚焦血液病前沿研究及疾病诊治水平的提升。在本次ASH年会中多项关于DARA应用于R/R MM治疗的研究即将公布，医脉通抢先整理了MM中的一些亮点更新，并特邀浙江大学医学院附属第一医院金洁教授进行精彩解读，大家先睹为快！

【Oral 83】IFM研究：DARA-I持续治疗老年虚弱R/R MM患者获得深度缓解，安全性良好

在老年虚弱R/R MM患者中，相较于停止治疗的患者，持续使用DARA-I方案（不含地塞米松）治疗的患者ORR（含微小缓解）及≥VGPR率显著提升且药物安全性良好。

Intergroupe Francophone du Myelome(IFM)的多中心II期研究在2018年3月-2021年5月期间共纳入44例患者接受伊沙佐米联合DARA（DARA-I）方案，其中28例患者为首次复发，16例患者为二次复发，中位年龄为82岁（80-84），所有患者的虚弱评分均≥2，11例患者（32%）伴有高危细胞遗传学。

截至2021年7月，23例患者仍在治疗中，中位治疗持续时间为6个月（0-27）；21例停止治疗的患者中位持续治疗时间为7个月（0-21），其中13例患者疾病进展。持续治疗与停止治疗患者的总缓解率（ORR）分别为86%和71%（包含微小缓解），≥非常好的部分缓解（VGPR）率分别为33%和6%。在安全性方面，研究期间6例患者死亡，24例患者（54%）发生28次≥3级不良事件（AE），其中14次为严重不良事件（SAE）。疗效分析及主要终点评估将在50例患者纳入研究后进行。

【Oral 817】DARA联合维奈克拉的多药联合方案是伴有t(11;14)R/R MM患者的安全有效的治疗选择

VenDd和DVd方案治疗伴有t(11;14)R/R MM患者具有可耐受的安全性和良好的疗效（Ven400Dd、Ven800Dd和DVd组初步ORR分别为72.7%、100%和62.5%）。

本项1/2期研究共三部分组成，旨在探索维奈克拉联合DARA和地塞米松（VenDd）+/-硼替佐米（V）在R/R MM患者中的疗效，本次ASH大会报告了研究第三部分（评估VenDd与DVd在伴t(11;14)R/R MM患者中的有效性与安全性）的初步结果。

患者以4：2：5的比例随机接受400mg（Ven400Dd）或800mg（Ven800Dd）的VenDd或DVd治疗，截至2021年5月10日，Ven400Dd、Ven800Dd和DVd组分别有11、7和16例患者入组，基于DARA暴露的中位治疗时间分别为6.5、5.6和3.9个月，三组的初步ORR分别为72.7%、100%和62.5%，≥VGPR分别为72.7%、100%和31.3%。在安全性方面，在≥2个治疗组中超过5%的患者发生的最常见AE包括失眠、疲劳、腹泻和恶心，≥2个治疗组中未发生3/4级感染，3/4级AEs主要为血液学毒性，共观察到6例严重AE。

【Poster 1616】DPD方案用于治疗首次复发的MM患者，疗效显著持久

在来那度胺难治性MM患者中，DPD方案对于首次复发的R/R MM患者具有良好且持久的疗效（中位PFS和OS分别为15.6个月和41.3个月），这种临床获益在移植后复发时间＞2年的患者中更为显著。

本项研究共纳入首次复发时接受DARA联合泊马度胺和地塞米松（DPD）方案的90例R/R MM患者，中位年龄为61.9岁（38-85），21.1%患者存在标准风险，52.2%患者存在高风险。69例患者（76.7%）在诱导治疗至少取得部分缓解（PR）后，接受自体造血干细胞移植（ASCT）。78.9%患者采用含来那度胺的诱导治疗方案。81.1%患者接受维持治疗，其中50.5%接受来那度胺单药治疗，72.2%接受以来那度胺为基础的维持治疗方案。

中位随访72个月，接受DPD治疗后，患者中位PFS为15.6个月（95%CI 9.9-21.2），中位OS为41.3个月。高风险和标准风险患者的中位PFS分别为7.2个月（95%CI 3.6-10.7）和17.6个月（95%CI 10.0-24.3）（图1）。移植后复发时间＜2年和＞2年患者的中位PFS分别为8.6个月和未达到。

图1

【Poster 2737】DARIA研究：DARA-Ixa-dex方案用于治疗既往接受来那度胺方案治疗的R/R MM患者，实现快速和深度缓解

DARA-Ixa-dex作为对既往接受过来那度胺方案治疗的R/R MM二线治疗方案，产生了快速（＜2个月）和令人满意的疗效（28%患者达到≥VGPR）。从患者基线到治疗第15个月，患者CTX、TRACP-5b、bALP和OC水平显著增加。

DARIA是一项正在进行的前瞻性、开放标签、多中心的II期研究。共纳入50例患者，平均年龄69岁（50-89），24例患者（48%）KPS评分≥90，32例患者（64%）对来那度胺耐药，15例患者（37.5%）既往接受过ASCT。

DARA联合伊沙佐米和地塞米松（DARA-Ixa-dex）方案中位治疗周期为9（1-26），所有患者ORR为50%，其中14例患者（28%）达到≥VGPR，11例患者（22%）达到PR，首次治疗到首次缓解（≥PR）的中位时间为1个月（0.9-3.7），中位PFS为8.1个月（95%CI 5.8-15.6）（图2），14例患者（28%）仍在接受治疗。治疗15个月后，患者中位CTX、TRACP-5b、bALP和OC水平，与基线检查时相比显著增加（p＜0.05；表1）。

图2

表1

在安全性方面，20例患者（40%）发生≥1次3/4级AE，其中4例致命性SAE（肺炎、感染、尿路感染和下呼吸道感染）。

专家点评

近年来，我国MM的发病率呈现上升趋势，成为仅次于淋巴瘤的第二大血液系统常见恶性肿瘤。新药时代的到来，显著改善了MM患者的整体预后。但是由于MM遗传学特征具有高度不稳定性，使得大多数患者尤其是多线治疗后复发的患者预后仍然较差，亟需寻找全新作用机制的药物或与新药的联合使用，以提升R/R MM患者治疗有效率、延长患者生存。CD38是骨髓瘤细胞重要的免疫治疗靶点，靶向CD38单克隆抗体在治疗MM领域显现出令人鼓舞的疗效。DARA作为全球首个、国内唯一获批的靶向CD38全人源单克隆抗体，特异性地与骨髓瘤细胞表面的CD38结合，不仅通过补体依赖的细胞毒作用等多重机制直接诱导骨髓瘤细胞凋亡，还能够调节免疫微环境，激活CD8^＋杀伤T细胞和CD4^＋辅助T细胞协同作战，诱导骨髓瘤细胞凋亡。基于DARA全新双重机制与多项良好的临床试验证据，获得国内外MM多项权威指南的推荐。

在本次ASH大会上公布的多项研究结果进一步证实了DARA多药联用方案治疗R/R MM，有助于患者实现更深更持久的缓解。在特殊人群治疗方面，I-DARA方案在老年虚弱R/R MM患者中的持续使用，显著提升了MM患者ORR及≥VGPR率且整体安全性良好；在伴有t(11;14)R/R MM患者中，含DARA的多药联合方案实现了较高的ORR，为临床实践中的这部分患者提供了安全有效的治疗新方案。对于来那度胺难治的MM患者，含DARA的联合方案帮助患者实现快速和深度的缓解，在首次复发的来那度胺难治性MM患者中，使用DPD方案后观察到患者持久深度的缓解，中位OS高达41.3个月，为来那度胺难治的复发性MM患者带来显著的临床获益。相信未来随着DARA临床应用经验的积累及适应症的拓宽，能为更多MM患者带来长期生存的获益。

金洁 教授
    浙江大学医学院附属第一医院
    浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
    浙江大学医学院血液学教研室主任
    卫生部国家临床重点学科-浙医一院血液科学科带头人
    浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
    浙江省卫生厅重点支撑学科血液学科带头人
    享受国务院特殊政府津贴
    全国卫生系统先进工作者
    中华医学会血液学会第7、9届常务委员
    中华医学会血液学分会红细胞疾病学组副组长
    中国实验血液学会常务委员
    中国女医师协会血液学专委会主任委员
    中国抗癌协会血液病转化专委会主任委员
    中国临床肿瘤协会（CSCO）抗白血病专委会副主任委员

参考文献
1. Macro M, et al. 2021ASH. Oral 83.
2. Kaufman J.L, et al. 2021ASH. Oral 817
3. Joseph N, et al. 2021ASH. Poster1616.
4. Terpos E, et al. 2021ASH. Poster 2737.

MED-DAR-CN-0543
Approved Date：2021/12/03