高峰论坛，相聚云端 | Usmani教授谈HRMM的治疗策略
2021-12-02 11:40:00来源：医脉通阅读：11次
为促进
HRMM的治疗现状和未来治疗策略
在四川大学华西医院牛挺教授的主持下，Saad Z. Usmani教授结合近年的临床研究就高危MM的治疗进行了专题讲座，详细阐述了HRMM的特征、目前的治疗标准和未来的治疗方向。
Saad Z. Usmani教授首先介绍了HRMM的特征，HRMM临床表型包括髓外骨髓瘤，原发性
HRMM特征虽已明确，但仍存在众多盲点需要解决：诊断和复发时MM生物样本评估不佳、高度依赖于
Saad Z. Usmani教授表示：“目前，我们仍要学习如何将免疫学和骨髓微环境状态结合，用于评估MM患者的缓解深度，仍要优化缓解深度的评估水平，以及患者微小残留病灶（MRD）的检测方法。”
PI+IMiDs联合治疗
PETHEMA/GEM2012 3期研究
本研究招募了458名不超过65岁的NDMM患者，予以RVD方案诱导化疗6个疗程后进行ASCT，移植后再予以2个疗程的RVD方案巩固治疗，评估RVD诱导方案的疗效和安全性。20.1%的患者有高风险细胞遗传学，定义为t(4；14)、(14；16)和/或17p。研究显示，诱导化疗结束后，所有患者（CR，33.4%；≥VGPR，66.6%），与高危亚组的缓解率相似（CR，34.8%；≥VGPR，70.7%）。
美国埃默里大学Winship癌症研究所真实世界数据
本研究使用RVD方案作为HRMM患者的诱导、巩固和维持治疗方案，共纳入1000例患者接受RVD诱导治疗后进行评估，诱导治疗后ORR为97.1%，移植率为98.5%，中位随访时间67个月，89.9%的患者移植后达到VGPR或更好的缓解，33.3%的患者移植后达到sCR。其中，高危患者PFS为40.3个月（95%CI，33.5-47个月），中位总生存期（mOS）为78.2个月（95%CI，62.2-94.2个月），5年OS率为57%，10年OS率为29%。本研究可以得出，高危患者在使用该治疗方案后显著获益。
芝加哥大学多中心2期研究
本研究评估了KRD方案(卡非佐米+
FORTE研究
本研究将患者随机分配接受KRD-ASCT方案、KCD（卡非佐米+
研究表明，KRD-ASCT方案相比于KRD12方案和KCD-ASCT方案均改善了PFS（标危患者[4年PFS率：80% vs 67%、57%]、高危患者[4年PFS率：62% vs 45%、45%]、双打击患者[4年PFS率：55% vs 31%、33%]）。
相比于来那度胺单药维持治疗，卡非佐米+来那度胺维持治疗方案改善了标危患者（3年PFS率：90% vs 73%；HR：0.42；P=0.06）、高危患者（3年PFS率：69% vs 56%；HR：0.6；P=0.04）、双打击患者（3年PFS率：67% vs 42%；HR：0.53；P=0.1）的PFS。虽然亚组患者数量有限，但是在具有del（17p）（HR：0.59；P=0.37）、t(4;14)（HR：0.59；P=0.3）、gain（1q）（HR：0.54；P=0.07）、del（1p）（HR：0.23；P=0.08）患者中观察到卡非佐米+来那度胺维持治疗带来的疗效获益。
Saad Z. Usmani教授表示：“基于以上研究数据，可以发现基于蛋白酶体抑制剂PI（卡非佐米等）联合免疫调节剂-IMiD（来那度胺等）的持续治疗方案可以使HRMM患者获益。然而，关于HRMM患者的治疗并没有良好的指南可遵循，在NDMM患者中，观察到的大部分改善均来自标危和中危患者，而非高危患者，因此我们需要开展大量临床试验，以便对高危患者尝试采取不同的治疗方式，观察是否能够改善高危患者的PFS。”
联合单抗类药物的研究
CD38抗体确实改变了MM的治疗，多项研究显示，Dara的三联或四联方案为适合移植和不适合移植的NDMM患者带来了更深层次的缓解。目前有3种基于CD38抗体Dara的治疗方案获批用于NDMM：Dara-VTD，Dara-RD, Dara-VMP。尽管伴有高危细胞遗传学异常的患者数量相对较少，这些患者也从CD38抗体联合标准治疗的方案中获益，但基于循证医学证据的综述显示，在基础治疗方案中联用CD38抗体不能完全消除高危细胞遗传学异常带来的不良预后。
伊沙妥昔单抗（isatuximab）联合KRD方案的研究
GMMG-CONCEPT研究评估了isatuximab +KRD（I-KRD）四药联合方案治疗HRMM患者的疗效和安全性。适合移植的患者接受6个周期的I-KRD诱导治疗、ASCT、4个周期的I-KRD巩固治疗和I-KRD维持治疗；不适合移植患者接受12周期I-KRD后I-KR维持治疗。50例患者参与了评估，ORR为100%，≥VGPR为90%，CR /sCR为46%。诱导期间对33例患者进行MRD评估，20例患者MRD（-），11例患者MRD（+）。由此可得，I-KRD方案能使HRMM患者获得更深层次的缓解。
Saad Z. Usmani教授表示：“考虑到HRMM患者预后不良的情况，标准治疗方案联用抗CD38单克隆抗体治疗可能使患者获益。此外，我们应当认识到，在临床中观察到的大部分获益均来自标危和中危患者，需要针对高危患者设计临床试验，使所有骨髓瘤患者均能够获得MRD阴性结果，并得以维持。同时，基于PI/IMiD的诱导治疗和维持治疗非常重要。RVD方案诱导联合早期ASCT后巩固，进行基于风险的维持治疗可提高患者的生存期，与卡非佐米联合用药可进一步加深缓解。”
精彩讨论回顾
在四川大学华西医院牛挺教授的主持下，与会专家中国医学科学院血液学研究所徐燕教授就HRMM的定义和治疗与Saad Z. Usmani教授深入交换了意见，主要内容如下：
1. 尽管抗骨髓瘤治疗取得了极大进展，但HRMM患者的生存率仍然有待提高。不同地区对HRMM的定义不同，不同异常基因，比如17p缺失、t(14;20)易位、1q21扩增的检测cut off值怎样定义？
高危骨髓瘤的定义很有争议，不同学术组织对于细胞遗传学的高危定义不一，因此，尽管得到FISH结果异常，临床采用哪个指南来定义，以及FISH标本的抽吸获得和质量也不一致，这就是临界值成为挑战之处。
临床中使用CD138分选细胞进行FISH检测非常重要。易位t(4；14)或t(14；16)和t(14；20)的最佳临界值与预后不太相关，如果有该异常且为阳性，则意味着患者为高危。
17p-数据是逐步被认知的，大部分17p-数据采取了不同的cut off值。因此，17p-cut off值低的骨髓瘤患者的结局可能比FISH结果≥60%的患者略好。
即使我们拥有较多的治疗方案，HRMM仍是具有挑战性的患者人群，因此从这个角度来看，专门为高风险患者设计研究变得很重要。
2. 我们是否正处于MRD指导的骨髓瘤治疗时代，尤其是HRMM。例如，如果患者MRD转阳，我们是否应该改变治疗方案？
Saad Z. Usmani教授提出：
根据IMWG标准，患者MRD转阳，疾病并无进展。即使MRD阳性，在没有症状的情况下，仍然会等待该患者达到侵袭性生化复发或临床复发后再采取治疗行动。
3. 高风险患者可以从免疫治疗中获益，例如CAR-T疗法。所以在未来，免疫疗法是否可以代替高危患者的ASCT？
Saad Z. Usmani教授提出：
这是一个非常重要的问题，需要通过临床试验来回答。目前临床ASCT并不能满足高危患者的临床需求，但不确定它现在是否可以被替代。
目前已经有患者在一线ASCT后序贯CAR-T细胞治疗，这种方式可能有效，但需要等待临床数据的验证。
临床中一旦患者复发可以考虑BCMA CAR-T细胞治疗或双特异性抗体等治疗策略。但需要临床试验进一步验证，并观察高风险患者的临床结局。
结语
中外云端共话HRMM的治疗，主题演讲内容丰富，明确要将免疫学和骨髓微环境状态相结合，提高缓解深度评估水平，且需要针对高危患者设计临床试验，探究更为合适、有效的治疗策略。大会的讨论环节精彩纷呈，对话交流意义深刻，让学术跨越了国界。期待未来更多的临床数据可以为目前的临床疑惑提供佐证，也希望通过本次会议的成功召开，让更多的HRMM患者获益。
Saad Z. Usmani
Clinical Professor of Medicine, UNC-Chapel Hill School of Medicine
Chief, Plasma Cell Disorders Division, Levine Cancer Institute, Charlotte, NC
Director, Clinical Research in Hematologic Malignancies
Levine Cancer Institute, Charlotte, NC