大咖探“奥”| 李彩霞教授：奥妥珠单抗真实世界用药体会分享，联合治疗拓展惰淋治疗新思路

惰性淋巴瘤是较为常见的一种慢性淋巴瘤，虽然发展较为缓慢，患者生存较长，但惰性淋巴瘤通常无法完全治愈。近年来，以新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗为代表的新药在惰性淋巴瘤中展现出了更优异的疗效，为患者带来更多获益。医脉通特别邀请苏州大学附属第一医院血液内科李彩霞教授接受采访，分享奥妥珠单抗的临床用药体会和奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤的治疗前景。

医脉通：21世纪初，以CD20为靶点的利妥昔单抗开启了惰性淋巴瘤的治疗新时代，20多年来也有过不少探索，但始终没有找到更有效的治疗方法。能否请您介绍一下目前惰性淋巴瘤的治疗难点，惰性淋巴瘤患者的治疗还存在哪些挑战？

李彩霞 教授

惰性淋巴瘤，顾名思义它是一类疾病进展缓慢的淋巴瘤，近年来惰性淋巴瘤在我国的发病率逐年增加，即使是在新药治疗时代，大多数的惰性淋巴瘤依然不可治愈，这表现在疾病的过程当中患者会出现反复复发，尤其是高危患者。

惰性淋巴瘤患者早期复发防治非常重要，有相当一部分患者在一线免疫化疗后24个月会发生疾病进展（POD24），出现POD24的患者死亡风险会大幅度提升。对临床医生来讲，如何降低POD24的风险、优化治疗方案的选择是我们一直探索研究的方向。新型人源化、糖基化改造的Ⅱ型抗CD20单抗-奥妥珠单抗的上市应用，显示了更为优越的疗效和安全性，为惰性淋巴瘤患者带来了更多的获益，也为我们临床医生提供了更好的治疗手段。

医脉通：如今新一代的抗CD20单抗奥妥珠单抗已经在中国上市，为中国惰性淋巴瘤患者带来了新的曙光。惰淋领域今年有多项临床试验结果公布，能否请您简单介绍一下奥妥珠单抗在惰淋领域的研究进展？  

李彩霞 教授

奥妥珠单抗在中国的获批上市是基于针对初治滤泡性淋巴瘤（FL）患者的GALLIUM全球Ⅲ期临床研究。结果显示，与传统的利妥昔单抗联合化疗相比，奥妥珠单抗联合化疗方案化疗使初治FL患者的进展、复发和死亡风险下降34%，POD24事件的相对风险下降46%。奥妥珠单抗联合化疗已经成为FL一线治疗的新标准。针对复发难治FL，GADOLIN研究显示，相比于苯达莫司汀单药方案，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案可持续改善复发难治FL患者的PFS和OS，因此国内外多项临床指南已将奥妥珠单抗纳入FL的治疗推荐。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种较为常见的惰性淋巴瘤，奥妥珠单抗在CLL治疗中已是不可忽视的药物，早在2013年就被FDA基于CLL11研究结果获批用于CLL的一线治疗。今年EHA会议上公布的CLL14最新四年随访结果又进一步证实了固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗方案在初治CLL患者中的疗效，无疑为CLL患者提供了新的治疗选择，使患者延长生存、改善生活质量的几率大大增加。目前，奥妥珠单抗已被NCCN、ESMO等多项国外临床指南纳入CLL的治疗推荐。

边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗标准尚未统一，其治疗方案的选择应参考原发部位和疾病分期。LYSA Ⅱ期临床研究探索了奥妥珠单抗+阿替利珠单抗+维奈克拉（G-Atezo-Ven）治疗复发难治 FL/MZL的疗效和安全性，该研究入组20例MZL患者，8个周期治疗结束时CT评估总体有效率为66.76%（CR率16.7%，PR率50.0%）。该研究显示三联方案在R/R FL/MZL队列中的疗效均较为持久，在随访过程中，仅21.4%的缓解者报告了复发/进展，期待未来能有更大样本的研究结果公布。

在套细胞淋巴瘤（MCL）治疗方面，I/II期OASIS前瞻性研究探索了伊布替尼、奥妥珠单抗联合维奈克拉在MCL中的疗效。研究结果显示，新诊断MCL患者中位随访14个月，1年PFS率和OS率分别为93.3%和100%；复发MCL患者中位随访17个月，2年PFS率和OS率分别达到69.5%和68.6%。该联合方案的耐受性、安全性良好，MCL患者能获得较高的缓解率。

上述针对惰性淋巴瘤多中心临床研究都展示了奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤中的显著获益，期待奥妥珠单抗能尽快在中国获批更多适应证，为更多中国惰淋患者带来新的治疗选择。

医脉通：目前，奥妥珠单抗在国内已经可及，请您从患者疗效、用药安全性等方面分享奥妥珠单抗的临床用药经验与体会？  

李彩霞 教授

奥妥珠单抗已经在中国获批上市，为我们更多的惰淋患者的临床应用带来了一线治疗新选择，目前我的患者中已经有6例进行了奥妥珠单抗治疗，均有治疗指征，其中3例惰性淋巴瘤患者在上市一个月内接受了奥妥珠单抗治疗：2例患者是等待观察2-4年后发生了疾病进展，出现体重下降，盗汗乏力，以及相关肠道受累的消化道症状；1例患者是初治晚期的高危FL患者，有巨大包块和全身症状。这3例患者均接受奥妥珠单抗联合化疗方案，现在还没有进行疗效评估，但是其中2例患者目前身体状况良好，浅表淋巴结肿大明显缩小。FL优选治疗方案的目标是降低早期进展风险，根据GALLIUM的研究结果显示，相比中低危患者，POD24事件在FLIPI评分高危患者中更为常见，奥妥珠单抗在pod24风险上的获益对临床治疗也具有一定的参考意义。

奥妥珠单抗在临床用药过程当中证实了奥妥珠单抗良好的安全性，既往输注利妥昔单抗时大约20%-30%的患者会出现输注反应，因此临床中使用利妥昔单抗时输注时间至少需要2小时以上。目前这6例患者在奥妥珠单抗治疗过程中没有出现输注反应。另外，在GAZELLE研究显示，FL患者自第2周期开始给予奥妥珠单抗90分钟快速输注，没有观察到新的安全性信号，也证实了奥妥珠单抗快速输注的安全耐受性良好，同时提高了患者治疗的便利性，所以我们也期待这方面能有更多研究，为患者提供更好、更便利的治疗模式。

医脉通：鉴于奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤相关研究及临床实践中展现出的出色疗效和安全性，您对于奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤中的应用前景还有哪些展望？

李彩霞 教授

在CLL治疗上，目前指南推荐CLL治疗的药物首选BTK抑制剂，但是在BTK抑制剂初始治疗时患者会出现系统现象，即白细胞指征，需要加入抗CD20单抗减少白细胞剧增带来的不良反应。另外,对于CLL患者也是希望追求有限的固定疗程来提高患者生活质量，基于此奥妥珠单抗成为了NCCN指南推荐的联合治疗的首选药物。

老年患者 “无化疗”（chemo-free）的治疗模式是肿瘤治疗的焦点之一。目前随着生活的改善和科技水平的提高，患者的预期寿命大大延长，CLL、MCL、FL患者年龄相对较大，需要毒性更低的治疗方案。奥妥珠单抗联合来那度胺（Glen）在治疗初治FL患者的Ⅱ期临床研究显示了令人鼓舞的生存结局，中位随访25个月，Glen两药联合2年PFS高达96%，完全缓解率高达94%，总体缓解率达到96%，在安全性上较传统化疗方案也更具优势。目前这项研究的疗效数据优于既往的利妥昔单抗联合来那度胺（R2）方案，延长随访后的研究结果也非常值得期待。Glen方案目前已经被NCCN指南、CSCO指南列入FL的一线治疗推荐，以奥妥珠单抗为基础的chemo-free方案有望成为FL一线治疗的新标准。

虽然奥妥珠单抗在中国获批上市的第一个适应证是FL一线治疗，但是根据国外适应症和临床医学证据，在未来奥妥珠单抗会逐渐的替代利妥昔单抗在惰性淋巴瘤当中治疗的基石地位，我们希望更多适应证能够在国内获批，也希望奥妥珠单抗能够尽快进入医保，提高临床药物的可及性，让更多患者获得更好的生活质量及更长的生存。

李彩霞 教授
苏州大学附属第一医院血液内科主任医师
教授、医学博士、博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心淋巴瘤亚专科主任
血液国际特需病区主任
中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、淋系肿瘤学组委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员
江苏省医学会血液淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会血液感染学组委员
国家自然科学基金委员会学科评审组成员