2021 ASH中国之声 | PI3Kδ抑制剂linperlisib为复发/难治性淋巴瘤患者带来新希望

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PI3Kδ抑制剂linperlisib是一种结构独特的口服药物，既往在治疗滤泡性淋巴瘤（FL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的研究中展现了良好的安全性和临床疗效。中国研究者进行了多项研究，进一步探索了linperlisib单药及联合用药治疗复发/难治性（R/R）淋巴瘤患者的安全性和疗效，小编整理了公布于今年ASH年会上的三项研究结果，供广大读者参考。

01 摘要号：1386

题目：linperlisib治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者的Ib期研究长期随访结果

报告人：浙江大学医学院附属第一医院金洁教授

研究方法

此项1b期临床研究（NCT04108325）在国内10家中心进行，共计入组43例PTCL患者，包括PTCL-NOS（17例）、AITL（16例）、ALCL（6例）、NKT（3例）和MEITL（1例）亚型。28天为一个治疗周期，每2个治疗周期采用IWG 2007标准进行一次疗效评估，安全性采用CTCAEV 5.0标准进行评估。linperlisib口服80mg，每日一次，直至出现疾病进展、无法耐受的毒性或退出研究。

研究结果

截至2021年7月22日，43例入组患者的中位年龄为58岁，41例（95.3%）为ECOG 0-1，39例（90.7%）为III/IV期。这些患者既往接受系统治疗的中位数为2，36例（83.7%）患者最后一次治疗无效。大部分患者（83.7%）既往接受过CHOP或CHOP样方案治疗。

38例（88.4%）患者出现了治疗相关不良事件（TRAE），大部分（90.3%）AE为1级或2级。最常见的TRAE（≥10%）包括中性粒细胞减少（60.5%）、白细胞减少（37.2%）、高甘油三酯血症（37.2%）、高胆固醇血症（32.6%）、AST升高（20.9%）、ALT升高（23.3%）、肺炎（16.3%）、贫血（16.3%）、γ谷氨酰转肽酶升高（16.3%）、血小板减少（14.0%）、碱性磷酸酶升高（14.0%）和淋巴细胞计数增加（11.6%），没有发现新的毒性。发生在至少5%的患者中的3级及以上的AE为中性粒细胞减少（16.3%）。3例患者因AE剂量降至60mg/天，5例患者因严重AE（SAE）退出研究。

41例可评估疗效的患者中，1例因SAE而终止研究，1例撤回知情同意，因此这些患者均无基线后影像评估。总缓解率（ORR）为61.0%，完全缓解（CR）率为34.1%，部分缓解（PR）率为26.8%，疾病稳定（SD）率为26.8%，疾病控制率（DCR）达90.0%。所有PTCL患者均达到CR和/或PR。几乎所有的治疗缓解都发生在第58天第一次评估时。截至2021年7月22日，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月（95% CI：4.4-NR），缓解持续时间（DOR）未达到（95% CI：8.5-NR）。17例患者仍在接受研究治疗，7例患者接受了至少10个月的linperlisib治疗。中断治疗最常见的原因是疾病进展（18例，41.9%）、不能耐受SAE（5例，11.6%）或退出研究（3例，7.0%）。

研究结论

linperlisib在R/R PTCL患者中显示出良好的疗效和持久的反应，ORR为61.0%，中位PFS为10.3个月。linperlisib在R/R PTCL患者中的其他临床研究（包括2期临床研究）正在进行中。

02 摘要号：3576

题目：口服PI3Kδ抑制剂linperlisib治疗B细胞淋巴瘤患者的1b期临床研究初期结果

报告人：中国医学科学院血液病医院邱录贵教授

研究方法

此项1b期研究（NCT04279405）从2020年1月开始，在国内11家临床中心招募既往接受至少一种系统标准抗肿瘤治疗且每种治疗至少持续2个周期的DLBCL、MCL、MZL、FL和SLL/CLL患者。Linperlisib 80mg，口服，1次/天，28天/周期，直到疾病进展、出现无法耐受的毒性或退出研究。根据NCI-CTCAE v5.0标准评估AE，根据IWG 2007标准每2个周期评估1次疗效。

研究结果

截至2021年7月22日，共纳入43例R/R淋巴瘤患者，包括DLBCL（20例）、MCL（9例）、FL（8例）、MZL（3例）和SLL/CLL（3例）。既往接受治疗的中位数为2，大部分（93%）患者既往接受过一线免疫化疗，包括抗CD20靶向治疗。1例患者在研究治疗开始前撤回了同意，3例患者在没有基线后成像评估的情况下在第一个周期撤回了同意。分别有42例和39例患者可评估安全性和疗效。

患者对linperlisib具有良好的耐受性。其安全性与既往在FL和PTCL患者中观察到的一致，没有报告新的毒性。最常见的TRAE（所有级别>10%）是中性粒细胞减少（54.8%）、淋巴细胞减少（40.5%）、血小板减少（28.6%）、贫血（23.8%）、丙氨酸转氨酶升高（21.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（21.4%）、血甘油三酯升高（16.7%）、血尿酸升高（14.3%）、腹泻（11.9%）、蛋白尿（11.9%）和皮疹（11.9%）。最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞减少（26.2%）和淋巴细胞减少（9.5%）。13例（31.0%）患者经历了与药物相关的SAE，包括肺炎、血小板减少、胰腺炎和发热性中性粒细胞减少症。7例患者因出现SAE而停止研究。3例患者因出现AE而导致剂量调整。没有患者因TRAE而死亡。未观察到B细胞淋巴瘤亚型与linperlisib治疗发生的AE之间存在特定关联。

在可评估患者中观察到的ORR和DCR分别为53.8%和79.5%。17例可评估的DLBCL患者中包含1例未确认的CR和3例PR，4例有反应的DLBCL患者的DOR分别为56天、56天、56天和196天。8例可评估的FL患者中有3例为未确认的CR，5例为PR，中位DOR为112天。8例可评估的MCL患者包括2例未确认的CR、3例PR和2例SD，5例MCL缓解患者的中位DOR为56天。3例可评估的MZL患者和3例可评估的SLL/CLL患者均包括1例未确认的CR、1例PR和1例SD。2例MZL缓解患者的DOR分别为196天和56天，2例SLL/CLL缓解患者的DOR均为196天。

到数据截止日期，16例患者仍在接受治疗，19例患者已接受超过6个月的治疗，1例患者已接受超过12个月的治疗。

表 linperlisib治疗B细胞淋巴瘤的疗效情况

研究结论

linperlisib在多种R/R B细胞恶性肿瘤（包括DLBCL、MCL、MZL、FL和SLL/CLL）中表现出广泛的抗肿瘤活性。此外，linperlisib具有良好的安全性。有必要进一步进行linperlisib在B细胞恶性肿瘤及联合治疗中的研究。

03 摘要号：2483

题目：PI3Kδ抑制剂linperlisib联合Gemox方案治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的单臂1b/2期研究

报告人：中山大学肿瘤防治中心李志铭教授

研究方法

此项1b/2期研究（NCT04500561）从2019年12月至2021年7月22日，在国内6家中心共计入组39例R/R DLBCL患者，涵盖所有DLBCL亚型，既往接受系统治疗的中位数为2，其中1例患者接受过造血干细胞移植治疗。所有患者给予口服linperlisib 80mg，1次/天，联合GEMOX（吉西他滨 1000mg/m²，第1天，IV，Q3W；奥沙利铂 1000mg/m² ，第2天，IV，Q3W），共6个周期。然后单用linperlisib维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或停药。根据NCI-CTCAEV 5.0标准进行安全性评估，根据IWG2007标准每2周期进行1次疗效评估。

研究结果

截至2021年7月22日，共有35例可评估患者。其中2例患者由于SAE而终止研究，2例患者撤回知情同意，因此这些患者没有基线后影像评估。R/R DLBCL包括BCL-6（+）（80%，28例）、BCL-6（-）（11.4%，4例）、无法判定（8.6%，3例）；C-MYC（+）（80%，28例）、C-MYC（-）（2.8%，1例）、无法判定（17.1%，6例），表现为侵袭性淋巴瘤。大部分患者（74%，29例）接受R-CHOP作为一线治疗，后线治疗包括R-EPOCH、R-ICE、来那度胺、CAR-T、PD-1等方案，既往系统治疗的中位次数为2。

ORR为60%（21/35例），其中5例达到CR（14%），16例达到PR（46%）。4例疾病稳定（11%），DCR为71%。中位达缓解时间为36天。截至数据截止日，中位PFS为193天，中位DOR未达到，17例可评估患者（48.6%）仍在研究中。10例患者在完成6个周期的linperlisib+GEMOX联合治疗后至少接受1个周期linperlisib单药治疗，2例患者入组后9个月继续接受linperlisib单药治疗。

linperlisib联合GEMOX治疗方案的耐受性良好。所有39例患者均发生至少1次TRAE，其中大部分为1级或2级（83.9%）。最常见的TRAE（所有级别的发生率>10%）包括中性粒细胞减少（72%）、白细胞减少（62%）、血小板减少（56%）、贫血（51%）、淋巴细胞减少（15%）、ALT升高（41%）、ASP升高（54%）、淀粉酶升高（23%）、低钾血症（21%）、恶心（31%）、呕吐（23%）、腹泻（33%）和感觉麻木（13%）。最常见的≥3级TRAE(>5%)为中性粒细胞减少(46.2%)、血小板减少(35.9%)、白细胞减少(25.6%)、淋巴细胞减少(7.7%)。14例出现SAE，其中血小板减少3例，腹泻2例，白细胞减少、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少症、发热、死亡、恶病质、胸腔积液、癌痛、低血压、呕吐、咽炎、肺炎、肺部感染、皮肤感染各1例。1例因AE剂量降至60mg/d，2例因TRAE停止治疗。观察到的AE与之前在FL、PTCL和淋巴瘤中进行的linperlisib单药治疗研究一致。

研究结论

linperlisib联合GEMOX治疗R/R DLBCL具有良好的耐受性和可控的不良反应，可为R/R DLBCL带来较为可观的ORR。初步数据表明，linperlisib联合GEMOX是一种安全有效的联合用药方案。linperlisib联合GEMOX治疗R/R DLBCL的2期研究目前正在进行中。此外，linperlisib联合其他治疗是未来重要的研究方向。

参考来源：
1.Jie Jin, et al. 2021 ASH. Abstract 1386.
2.Lugui Qiu, et al. 2021 ASH. Abstract 3576.
3.Zhiming Li, et al. 2021 ASH. Abstract 2483.