塞利尼索联合Vd方案在所有亚组R/R MM中均可获得优异疗效

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多发性骨髓瘤（MM）目前标准的一线治疗包括免疫调节剂(IMiD)、单克隆抗体(mAb)和蛋白酶体抑制剂(PI)的诱导治疗，适合移植的患者随后进行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗后予以维持治疗。尽管MM目前已有多种高效的新药，但几乎所有患者均会复发，需要后续治疗。MM细胞遗传学异常可影响临床结局，伴有细胞遗传学高危异常，如del(17p)、t(4；14)、t(14；16)和1q21扩增，与伴有标准风险细胞遗传学的患者相比，具有更短的无进展生存期（PFS）和总生存期(OS)。因此，需要新型治疗方案去克服这些伴有高危细胞遗传学改变的复发或难治性MM（R/R MM）患者的不良预后。

塞利尼索是一种强效、口服、选择性核输出抑制剂(SINE)化合物。BOSTON试验是一项III期临床研究，其前期结果显示，塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd）与Vd相比，显著改善R/R MM患者的总生存率（ORR）和中位PFS，并与较低的周围神经病变发生率相关，且OS也有获益的趋势。基于此，有研究者分析了在Vd的基础上联合塞利尼索是否能改善高危R/R MM患者的预后。

研究方法

BOSTON试验是一项国际、开放标签、随机、III期临床研究。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，纳入年龄≥18岁、组织学证实为MM、既往接受过1-3种系统性抗MM方案治疗的患者。纳入研究的患者被随机分配(1:1)至XVd或Vd组，按照既往PI治疗（是与否）、既往抗MM治疗方案的数量(1 vs 2-3)和根据修订的国际分期系统(R-ISS；I-II vs III)确定的疾病分期进行随机化分层。主要终点为独立审查委员会评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DOR）、至下一次治疗时间（TTNT）、≥2级周围神经病变的发生率和安全性。

研究结果

1患者特征

BOSTON研究共纳入402例既往接受过1-3线治疗方案的MM患者接受随机分组，其中XVd组195例、Vd组207例。其中，141例(35.1%)患者伴有高危细胞遗传学异常，XVd组患者为70例，Vd组患者为71例；261例(64.9%)患者为标准风险细胞遗传学MM，XVd组患者为125，Vd组患者为136例。按细胞遗传学风险定义的亚组中，患者基线人口统计学和疾病特征在两个治疗组之间分布均衡（详见表1）。两个治疗组患者中，1q21扩增均是最常见的细胞遗传学异常，其中XVd组占22.1%，Vd组占18.8%。具有高危细胞遗传学特征的患者男性比例更低。含硼替佐米的方案是最常用的既往治疗，其次是含来那度胺的方案。

表1：患者基线特征

2疗效

伴有高危细胞遗传学异常的患者中，接受XVd较Vd治疗的患者具有更长的中位PFS，分别为12.91个月和8.61个月（HR为0.73；95% CI，0.47-1.14；单侧p=0.0827）（图1）。同样在标准风险细胞遗传学患者中，接受XVd较Vd治疗的患者也具有更长的中位PFS分布，为16.62个月和9.46个月（HR为0.61；95% CI，0.42–0.88；单侧p=0.0036）（图1）。

图1：两个治疗组间不同细胞遗传学亚组患者PFS情况

高风险（78.6% vs 57.7%；单侧p=0.0041）和标准风险(75.2% vs 64.7%；p=0.0329)亚组中，接受XVd较Vd治疗的患者均具有更高的ORR（表2）。另外，在高风险亚组中，XVd组患者达到≥非常好的部分缓解(VGPR)的患者比例也显著高于Vd组患者(30.0% vs 18.3%)。

标准风险和高风险组患者中接受XVd较Vd治疗的患者具有更低的疾病进展(PD)率。另外，在高风险（14.03 vs 8.61个月；单侧p = 0.0178）和标准风险（18.23 vs 11.73个月；单侧p = 0.0178）亚组中，接受XVd较Vd治疗的患者相比显著延长了患者的中位TTNT（表2）。

表2：两个治疗组间不同细胞遗传学亚组患者疗效情况

高风险和标准风险亚组患者的OS倾向于支持接受XVd治疗的患者。另外，虽然未达到统计学差异，但标准风险组和高风险组中接受XVd较Vd治疗的患者具有更低的死亡率趋势，分别为28.7%和43.7%。

3安全性

安全性分析纳入了70例接受XVd治疗和70例接受Vd治疗的高危细胞遗传学患者以及125例接受XVd治疗和134例接受Vd治疗的标准风险细胞遗传学患者。接受XVd和Vd治疗在高风险和标准风险亚组患者中的安全性特征相似（表3）。

表3：两个治疗组间不同细胞遗传学亚组患者不良反应情况

研究结论

该研究结果表明，口服XPO1抑制剂塞利尼索及其新的作用机制可用于治疗既往接受过治疗的高危或标准风险细胞遗传学MM患者。无论MM细胞遗传学风险如何，患者从XVd的治疗中临床结局方面的获益均优于Vd。

参考文献：
Shambavi Richard , Ajai Chari , Sosana Delimpasi,et al. Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in previously treated multiple myeloma: Outcomes by cytogenetic risk. Am J Hematol. 2021 Sep 1;96(9):1120-1130.