侯明教授：免疫性血小板减少症（ITP）多靶点联合治疗方案新探索

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免疫性血小板减少症（ITP）是一种以血小板计数低和出血风险增加为特征的自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病的30%，严重危害人类健康。ITP的发病机制复杂且具有异质性，单一靶点难以覆盖，观察性研究表明联合治疗的有效性优于单药治疗。

2021年11月13-14日，"2021出凝血疾病高峰论坛"在天津召开。会上，山东大学齐鲁医院侯明教授以“ITP联合治疗新探索”为题进行了报告，分别从“一线联合治疗方案”和“二线联合治疗方案”介绍了近年来ITP联合治疗的探索及进展，小编将主要内容整理如下，以飨读者。

一线联合治疗策略

DXM+rhTPO/TPO-RA

侯明教授团队进行的一项大剂量地塞米松（HD-DXM）联合重组人血小板生成素（rhTPO）对比HD-DXM治疗初治ITP的前瞻性、多中心、开放性随机对照临床研究结果于2020年发表于American Journal of Hematology上，该研究的试验组为口服DXM 40mg/d，连续4天，并且同时皮下注射rhTPO 300U/kg/d，连续14天，对照组口服DXM 40mg/d，连续4天。结果显示，联合治疗初治和长期疗效显著优于单药治疗，6个月的持续有效率为51%，显著高于单药组的36.5%，1年的持续有效率为46%，也显著高于单药组的31.2%。并且两组在安全性方面无统计学差异。侯明教授在此表示，一些基础研究发现，rhTPO或TPO受体激动剂（TPO-RA）在促进巨核细胞增殖分化的同时，也具有一定的免疫调节作用，可通过诱导免疫耐受提高持续缓解率，因此，短期（14天）使用可在部分患者中获得长期缓解。侯明教授表示，初发、重症ITP患者适用该方案。此外，国外应用DXM联合TPO-RA艾曲泊帕一线治疗ITP的两项研究也同样获得6个月持续缓解的优异疗效。

DXM+RTX

约十年前，意大利研究者牵头进行了一项前瞻性、多中心、开放性随机对照临床研究，对比了HD-DXM联合利妥昔单抗（RTX）与HD-DXM治疗初治ITP的疗效，DXM+RTX组入组49例患者，DXM组入组52例患者，该研究的试验组给予DXM 40mg/d，第1-4天，并在第7、14、21、28天给予RTX 375mg/m²，对照组给予DXM 40mg/d，第1-4天。结果显示，6个月时，联合治疗组和单药组的血小板计数>50×10⁹/L、>100×10⁹/L、>150×10⁹/L的发生率分别为63% vs 36%（P=0.004）、53% vs 33%（P=0.019）、43% vs 25%（P=0.029），表明联合治疗的疗效明显优于单药。安全性方面，无4级以上不良事件（AE）发生，两组严重AE、3-4级AE、与研究药物有关的3-4级AE无显著差异。

在另外一项德国研究者进行的对比HD-DXM联合RTX与HD-DXM治疗初治ITP的随机对照研究中，DXM+RTX组入组63例患者，DXM组入组74例患者，结果同样证明了联合治疗组6个月（58% vs 37%，P=0.02）、12个月（53% vs 33%，P<0.05）的持续有效率高于单药组，且缓解持续时间（DOR）也显著高于单药组。侯明教授表示，DXM联合RTX治疗初治ITP患者可获得更高缓解率，且不显著增加AE的发生率。

DXM+奥司他韦

今年4月，侯明教授团队于Lancet Haematology上发表了一项HD-DXM联合奥司他韦对比HD-DXM治疗初治ITP的前瞻性、多中心、开放性随机对照临床研究结果。关于为什么要选择与奥司他韦联合，侯明教授介绍道，奥司他韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，荷兰的一项回顾性调查结果表明，奥司他韦用于治疗和预防甲型流感后，患者的血小板计数均有显著升高，且既往临床前研究结果显示，奥司他韦可在ITP的治疗中诱导血小板反应。但其在ITP患者中的临床应用前景如何，目前尚不明确。因此侯明教授团队进行了该研究，对DXM联合奥司他韦一线治疗ITP的疗效进行探索。结果显示，联合治疗组较单药组具有更高的14d初始缓解率（86％ vs 66%，P=0.030）以及更高的6个月持续缓解率（53％ vs 30％，P=0.032），且联合治疗组6个月出血风险显著降低。不良反应轻微、短暂，两组无显著差异。

DXM+ATRA

近日，北京大学人民医院血液病研究所张晓辉教授团队进行的HD-DXM联合全反式维甲酸（ATRA）对比HD-DXM治疗初治ITP的前瞻性、多中心、开放性随机对照临床研究结果发表于Lancet Haematology上。关于ATRA改善ITP的机制，侯明教授表示，ATRA可平衡巨噬细胞极化，减少血小板的吞噬破坏，改善造血微环境；其次是ATRA具有免疫调节作用，可改善调节性T细胞的数量和功能。该研究结果显示，联合治疗组6个月持续缓解率显著高于单药组（68% vs 41%，p=0.0017）。安全性方面，不良反应轻微，两组无显著差异。

DXM+MMF

今年9月，英国研究者进行的一项HD-DXM联合霉酚酸酯（MMF）对比HD-DXM治疗初治ITP的前瞻性、多中心、开放性随机对照临床研究结果公布于新英格兰杂志上，结果显示联合治疗长期疗效显著优于单药治疗，两组初始反应无显著差异，不良反应、出血时间、抢救治疗及住院率无显著差异，联合用药降低复发风险，同时也可能降低生活质量。

二线联合治疗策略

RTX+rhTPO

在ITP二线治疗的探索中，侯明教授团队于2015年在Blood杂志上发表了RTX联合rhTPO对比RTX治疗激素无效或复发的ITP的多中心、前瞻性、随机对照临床研究结果，该研究结果显示，相比于单药组，联合治疗组显著增加完全缓解（CR）率（45.4% vs 23.7%，P=0.026），显著缩短达缓解时间（TTR；7d vs 28d，P=0.004），但两组长期疗效无显著差异。且两组不良反应无明显差异。表明RTX联合rhTPO可以获得快速且持续的疗效，长期疗效差异有待更大样本的随机对照研究进一步证实。

RTX+ATRA

此外，今年10月，张晓辉教授团队于Blood上再次重磅发文，探索了低剂量RTX（LD-RTX）联合ATRA与LD-RTX单药用于激素耐药/复发ITP的疗效。本研究共纳入168例18岁以上激素耐药/复发ITP患者，按照2：1的比例分为两组：接受ATRA（20mg/m²qd，口服12周）+LD-RTX（100mg/周，连续静脉输注4周）或单用LD-RTX。主要观察终点为1年总缓解率（血小板计数≥30×10⁹/L，至少两次间隔[至少间隔7天]，且≥基线血小板计数的2倍，无出血症状，不需要挽救治疗）。结果显示，联合治疗组1年总缓解率显著高于单药组（80% vs 59%）；6个月持续缓解率也显著高于单药组（61% vs 41%）。联合治疗组最常见的不良反应为皮肤干燥及头痛/头晕。表明ATRA联合LD-RTX为激素耐药/复发ITP患者提供了一种有前景的联合治疗方案，可提高总缓解率及持续缓解率。

小结

最后，侯明教授表示，ITP的联合治疗应选择不同机制以及不同副作用的药物进行多靶点联合治疗，且多靶点的联合治疗未来有望改变ITP的治疗模式。

侯明 教授

泰山学者、山东大学二级教授、博士生导师

山东大学齐鲁医院肿瘤中心主任、血液科主任

山东省血液免疫重点实验室主任

ITP国际工作组指南制定专家组成员

ASH资深会员、APSTH执委

中华医学会血液学分会常委

中国病理生理协会实验血液学会常委

中国医师学会血液科医师分会副会长